肺结节病

肺结节病是一种原因不明的系统性肉芽肿性疾病，其病理特征为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿。该病预后通常良好，多数患者具有自限性，但约25%的病例可能出现病情进展。典型的影像学表现为纵隔及对称性双肺门淋巴结肿大，可伴有或不伴有肺内阴影。除肺部受累外，结节病还常累及眼、皮肤，也可波及肝、脾、淋巴结、涎腺、心脏、神经骨骼和肌肉等组织或器官。呼吸系统症状缺乏特异性，常见表现包括干咳、胸闷、气短、胸痛、喘息，这些症状可见于约1/3至1/2的结节病患者。糖皮质激素是肺结节病的一线治疗措施。

关于肺结节病的发病情况，不同地域和种族之间存在显著差异。瑞典的年发病率高达160/10万人，美国白种人的年发病率为49.8/10万人，非裔美国人为141/10万人，而日本的年发病率仅为1.01/10万人。我国目前尚缺乏结节病的流行病学资料。从全球范围看，2015年约有190万人患有肺部结节病和间质性肺病，其中12.2万人因此死亡。结节病多见于中青年人，但儿童和老人也可能患病。统计数据显示，20-40岁患者占总人数的55.4%，19岁以下占12.9%，60岁以上占8.3%。我国患者的平均发病年龄为38.5岁，其中30-49岁人群占55.6%。男女发病率大致相当，女性略多于男性，男女比例约为7:5，而黑人女性患者的数量是男性的2倍。

肺结节病的病因和发病机制目前尚未完全明确，它被归类为一类系统性肉芽肿性疾病。在遗传易感性方面，偶有家族性结节病的报道，人类白细胞抗原（HLA）和嗜乳脂蛋白样基因-2（BTNL2）的某些位点基因表型与结节病的临床表现及预后存在一定相关性。环境因素也可能参与发病，包括感染因素，如带状疱疹等多种病毒、结核及非结核分枝杆菌、支原体及痤疮丙酸杆菌等；以及粉尘暴露，如铝、锆等无机粉尘，松花粉、黏土等有机粉尘，这些都可能与结节病的发生有关。

肺结节病的临床表现因起病缓急和累及器官的多少而有所不同。胸内结节病在早期往往没有明显症状和体征。早期症状可能包括咳嗽，咳少量痰液，偶见少量咯血，同时可伴有乏力、发热、盗汗、食欲减退、体重减轻等全身表现。当病变广泛时，患者可能出现胸闷、气急，甚至发绀。

肺结节病的典型症状可因合并感染、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病等而加重。如果结节病同时累及其他器官，则会出现相应的症状和体征。皮肤损害最常见的是结节性红斑，多见于面颈部、肩部或四肢，此外还有冻疮样狼疮、斑疹、丘疹等，有时可发现皮下结节，侵犯头皮时可能引起脱发。大约有30％左右的病人会出现皮肤损害。眼部受累约占15％的病例，可表现为虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜－结膜炎等，患者可出现眼痛、视力模糊、睫状体充血等症状。部分病人有肝和（或）脾肿大，实验室检查可见胆红素轻度增高和碱性磷酸酶升高，或伴有肝功能损害。纵隔及浅表淋巴结常受侵犯而肿大。若累及关节、骨骼、肌肉等，可发生多发性关节炎，X线检查可见四肢、手足的短骨出现多发性小囊性骨质缺损（骨囊肿），肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、疼痛等。约有50％的病例累及神经系统，症状表现多样，包括脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎等。结节病累及心肌时，可出现心律失常，甚至心力衰竭，约有5％的病例累及心脏，也可能出现心包积液。结节病还可干扰钙的代谢，导致血钙、尿钙增高，进而引起肾钙盐沉积和肾结石。累及脑垂体时可引起尿崩症，下视丘受累时可发生乳汁过多和血清乳泌素升高。此外，腮腺、扁桃体、喉、甲状腺、肾上腺、胰、胃、生殖系统等受累时，也会出现相应症状和体征，但相对少见。

肺结节病通常呈慢性进展，但相当一部分患者可自行缓解，因此病情稳定且没有症状者一般无需特殊处理。不过，当症状明显的Ⅱ、Ⅲ期患者，或出现胸外器官受累，比如眼部结节病、神经系统受累、皮肤病变、心肌受累，以及血钙和尿钙持续升高、血清血管紧张素转换酶水平明显增高等情况时，可考虑使用激素治疗。

关于就诊科室，肺结节病患者一般应前往呼吸科就诊。如果合并其他器官表现，如皮肤、眼、肝脏、心脏、神经系统、肾脏以及肌肉骨骼系统等受累，则可根据具体受累器官到相应科室进一步诊治。

医生诊断肺结节病主要依据三点：一是具有相应的临床和（或）影像学特征；二是组织学检查显示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；三是除外其他具有相似组织学或临床表现的疾病。

在临床特征方面，约1/3左右的活动期结节病患者可出现乏力、低热、体重下降、盗汗、关节痛等非特异性表现，部分患者甚至表现为高热。呼吸系统症状以干咳、胸闷、气短、胸痛、喘息较为常见。50%～80%的胸内结节病患者会出现肺外表现。少数结节病呈急性起病，表现为双侧肺门淋巴结肿大、关节炎和结节性红斑，常伴有发热、肌肉痛，这种情况被称为Löfgrens综合征或急性结节病。

影像学上，胸部影像学检查可见双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，伴或不伴有肺内网格、结节状或片状阴影。组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性。其他可能提示结节病的检查包括：血清或支气管肺泡灌洗液中sIL-2r水平升高；旧结核菌素试验或结核菌素试验阳性或弱阳性；支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞＞10％，且CD4＋／CD8＋比值≥3；高血钙、高尿钙症；结节病抗原试验；同时需排除结核病或其他肉芽肿性疾病。

肺结节病的相关检查包括血液检查、结核菌素试验、活体组织检查、支气管肺泡灌洗液检查、经纤维支气管镜肺活检以及X线检查等。

血液检查方面，活动进展期可有白细胞减少、贫血、血沉增快。约有1／2左右的患者血清球蛋白部分增高，以IgG增高者多见，其次是IgG、IgM增高较少见。血浆白蛋白减少，血钙增高，血清尿酸增加，血清碱性磷酸酶增高。SACE活性在急性期增加（正常值为17.6-34u/ml），对诊断有参考意义。血清中白介素－2受体和可溶性白介素－2受体升高，对结节病的诊断有较为重要的意义。

结核菌素试验方面，约2／3结节病人对100u结核菌素的皮肤试验无反应或极弱反应。

活体组织检查可取皮肤病灶、淋巴结、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织作病理检查以助诊断。在不同部位摘取多处组织活检，可提高诊断阳性率。

支气管肺泡灌洗液检查中，结节病患者在肺泡炎阶段淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD4＋、CD4＋/CD8＋T细胞明显增高大于3.5。此外B细胞的功能亦明显增强，BALF中IgG、IgA升高，特别是IgG1、IgG3升高更为突出。

经纤维支气管镜肺活检的阳性率可达63％－97％，其中0期阳性率很低，Ⅰ期50％以上可获阳性，Ⅱ、Ⅲ期阳性率较高。

X线检查方面，异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，约有90％以上患者伴有胸片的改变。目前较为常用的是Siltzbach分期：0期肺部X线检查阴性，肺部清晰；Ⅰ期两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右气管旁淋巴结肿大，约占51％；Ⅱ期肺门淋巴结肿大伴肺浸润，肺部病变广泛对称地分布于两侧，呈1－3mm的结节状、点状或絮状阴影，少数病例可分布在一侧肺或某些肺段，病灶可在一年逐渐吸收，或发展成肺间质纤维化，约占25%；Ⅲ期仅见肺部浸润或纤维化，而无肺门淋巴结肿大，约占15％；Ⅳ期表现为肺纤维化。需要指出的是，以上分期的表现并不说明结节病的发展顺序规律，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。

胸部计算机体层扫描已广泛应用于结节病的诊断，能较准确估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况。尤其是高分辨薄层CT，对肺间质病变的诊断更为精确，可表现为淋巴结肿大，分布在双肺门、纵膈；肺内网状结节影，即直径2～4 mm的微小结节，边界清晰、双肺分布。

肺结节病需要与多种疾病进行鉴别。肺门淋巴结结核患者较年轻、多在20岁以下，常有低度毒性症状，结核菌素试验多为阳性，肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时钙化，可见肺部原发病灶。淋巴瘤常见全身症状有发热、消瘦、贫血等，胸膜受累时可出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，常累及上纵隔、隆凸下和纵隔淋巴结，纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征，结合其他检查及活组织检查可作鉴别。肺门转移性肿瘤（如肺癌和肺外癌肿转移至肺门淋巴结）皆有相应的症状和体征，对可疑的原发灶作进一步检查可助鉴别。其他肉芽肿病如外源性肺泡炎、铍病、矽肺、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，也应与结节病相鉴别，需结合临床资料及有关检查综合分析判断。

肺结节病的分期目前多采用Siltzbach分期。0期胸部X线检查阴性，肺部清晰。Ⅰ期表现为两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右气管旁淋巴结肿大，约占51％。Ⅱ期在肺门淋巴结肿大的同时伴有肺浸润，肺部病变广泛对称地分布于两侧，呈1－3mm的结节状、点状或絮状阴影，少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在一年内逐渐吸收，或发展成肺间质纤维化，约占25%。Ⅲ期仅见肺部浸润或纤维化，而无肺门淋巴结肿大，约占15％。IV期为肺纤维化。需要明确的是，以上分期的表现并不说明结节病的发展顺序规律，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。

近年来CT已广泛应用于结节病的诊断，能较准确估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况。尤其是高分辨薄层CT，为肺间质病变的诊断更为精确。CT表现为淋巴结肿大，分布在双肺门、纵膈；肺内网状结节影：直径2～4 mm的微小结节（边界清晰、双肺分布）。

肺结节病需要和哪些疾病区别？肺门淋巴结结核患者较年轻、多在20岁以下，常有低度毒性症状，结核菌素试验多为阳性，肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时钙化，可见肺部原发病灶。淋巴瘤常见全身症状有发热、消瘦、贫血等，胸膜受累可出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，常累及上纵隔、隆凸下和纵隔淋巴结，纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征，结合其他检查及活组织检查可作鉴别。肺门转移性肿瘤（肺癌和肺外癌肿转移至肺门淋巴结）皆有相应的症状和体征，对可疑的原发灶作进一步检查可助鉴别。其他肉芽肿病如外源性肺泡炎、铍病、矽肺、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别，结合临床资料及有关检查综合分析判断。

肺结节病的治疗需先全面评估病情，明确临床症状的严重程度、受累范围及受累脏器的病情程度。30%-70%的结节病患者不需要进行治疗便可自行缓解。肺纤维化（肺功能）、合并肺动脉高压（右心漂浮导管）、心脏结节病（专科会诊）、神经系统结节病（专科会诊）以及多脏器受累是结节病预后不良的因素。

肺结节病急性期如何治疗？有明显症状、肺功能进行性恶化或者有肺外重要脏器（如心脏、神经系统、眼部、肝脏等）受累的患者，需要激素治疗。起始剂量为泼尼松（或相当剂量的其他激素）0.5 mg/(kg·d) 或20~40 mg/d；2~4周后逐渐减量，5~10 mg/d维持，总疗程6~24个月。激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。终末期肺结节病可以考虑肺移植。

肺结节病有哪些一般治疗措施？激素治疗不能控制疾病进展、激素减量后复发或不能耐受激素治疗的患者，一般建议甲氨蝶呤，10~15 mg/周；不能耐受可选硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯等。

肺结节病有哪些药物治疗？由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂等，对于激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。

肺结节病有哪些手术治疗？肺移植是终末期肺结节病可以考虑的唯一有效的治疗方法。

肺结节病有哪些其他治疗措施？结节病合并眼、皮肤、心脏、肝脏、肾脏、神经系统等肺外器官和组织时，需到专科进一步评估及治疗。

疗程及随访：对于接受系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗的结节病患者，在开始治疗后的4~6周随访1次，之后可以每3~6个月随访1次。这类结节病患者的复发多发生在停药后3~6个月内，罕见超过3年的。停药后可每6个月随访1次，直至停药满3年。对于Ⅳ期结节病，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织/脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。

肺结节病的预后并非一概而论，而是与具体病情密切相关。急性起病的患者，经过治疗或自行缓解，通常预后较好。然而，慢性进行性患者若侵犯多个器官，引起相关器官功能损害，如肺广泛纤维化，或伴发急性感染，则预后较差。

肺结节病可能留下哪些后遗症？这取决于病情的严重程度以及受累的气管。

肺结节病可能引发哪些并发症？结节病患者患癌症的风险显著增加，尤其是肺癌、恶性淋巴瘤以及其他影响其他器官的结节病相关癌症。在结节病-淋巴瘤综合征中，结节病常导致淋巴组织增生性疾病，如非霍奇金淋巴瘤，其根源在于结节病发病过程中潜在的免疫系统异常。

肺结节病会复发吗？自发缓解的结节病复发率很低，约为8%；但经激素治疗缓解的结节病，复发率可高达37%至74%，且复发多发生在激素停用后2至6个月，3年后复发则较为罕见。

肺结节病患者的日常生活管理，核心在于心理调适和定期随访，多数肺结节为良性，不必过度焦虑。在家庭护理方面，心理建设是首要任务：结节病常呈慢性经过，一旦排除恶性肿瘤，患者的生活与常人无异，无需特殊限制；对于性质未明的微小结节，保持思想放松尤为重要。

日常管理需从环境、饮食、运动、生活方式和情绪心理多维度入手。环境因素中，铝、锆等无机粉尘以及松花粉、黏土等有机粉尘可能参与结节病的发生，因此患者应留意居住、工作及常去场所是否存在潜在致病源。饮食上，应减少辣椒、生蒜等刺激性或辛辣食物，多摄入新鲜水果、蔬菜，以及低脂肪、低胆固醇的食品，例如香菇、木耳、芹菜、豆芽、海带、藕、鱼肉、兔肉、鸡肉、鲜豆类等；干豆类及其制品也宜多食；烹饪用油宜选植物油，避免动物油。运动方面，适度锻炼有助于维持免疫力，防止病情因抵抗力下降而加重，但病情较重者需在专业人士指导下进行。生活方式上，必须戒烟、远离二手烟，尽量避免接触有毒有害物质，秋冬季节注意保暖。情绪心理方面，多数肺结节为良性，无需过分担忧；部分患者因恐惧而出现精神紧张，进而引发食欲不振、失眠、烦躁等不适，这些并非结节本身所致，应通过放松心情来缓解。

病情监测方面，对于原因不明的结节，应定期随访。依据国内外肺部结节诊疗标准，应在3～6个月、9～12个月以及18～24个月进行CT扫描，并将每次结果与既往所有扫描对比，以便早期发现病灶生长并及时处理。尤其对大于8mm的单发磨玻璃状结节，需给予更多关注。

特殊注意事项包括：肺结节病与免疫相关，患者应劳逸结合、按时作息，避免熬夜或通宵，以免抗病能力下降导致病情加重。当身体状况不稳定时，应以卧床休息为主，减少外出；若必须外出，应佩戴口罩。同时，尽量远离污染严重的环境，如含有毒化学气体、水源污染、汽车尾气或雾霾的环境，以减少对呼吸道的刺激。防寒保暖也不可忽视，气温下降时及时增添衣物，避免淋雨或涉水。饮食宜清淡，可多吃海带、紫菜、油菜、芥菜、赤豆、薏米、大枣、泥鳅等具有消结散肿作用的食物，以促进肺部结节消退。由于肺部病变会消耗能量，应增加蛋白质摄入，如鸡蛋、牛奶、豆类和瘦肉；同时多吃新鲜蔬菜、水果和粗粮，以增强抗病能力。

预防方面，应戒烟戒酒，并避免吸入二手烟。吸烟可能与肺结节形成有关，且肺结节有发展为肺癌的风险，而吸烟是肺癌的首要原因，因此从源头阻断吸烟行为至关重要。此外，肺结节病与免疫相关，日常坚持适度锻炼、增强体质，强大的免疫力有助于在一定程度上预防此类疾病。