骨髓纤维化

骨髓纤维化，简称髓纤，是一种骨髓增生性疾病，发病年龄多在50-70岁，也可见于婴儿。该病因已知或未知原因导致增生纤维组织取代正常造血组织，引起骨髓造血功能异常，从而产生一系列临床症状。主要表现为不同程度的血细胞减少和/或增多，外周血中可见幼红细胞及幼粒细胞，并有较多泪滴状红细胞，出现髓外造血及骨髓干抽现象，常伴不同程度的肝脾肿大。根据病因是否明确，可分为原发性与继发性两类，其中原发性又称“骨髓硬化症”、“原因不明的骨髓纤维化伴髓样化生”。目前尚缺乏能阻止原发性骨髓纤维化进展的有效措施。

在人群中的发病情况方面，原发性骨髓纤维化发病率较低，约为0.6~1.3/10万人，多见于老年人，发病年龄中位数为60岁，也可见于婴幼儿，男性和女性发病率无明显差异。继发性骨髓纤维化可由多种因素导致，但目前尚缺乏可靠的流行病学数据。

骨髓纤维化有哪些类型？按病因是否明确分型：原发性原因未明，继发性可由多种原因所致。按病变进展缓急分型：慢性骨髓纤维化占原发性髓纤的大多数，急性骨髓纤维化较为少见。特殊类型为儿童型骨髓纤维化，可见于三岁以下的婴幼儿，此类患者较为少见。

骨髓纤维化的病因因类型而异。原发性髓纤原因尚未明确，部分学者认为与造血干细胞受到异常刺激有关。继发性髓纤可由多种因素导致，常见的有物理因素、化学因素、感染、肿瘤等。具体而言，化学溶剂如苯、四氯化碳，电离辐射如核辐射，感染如全身播散性结核、败血症、梅毒，肿瘤如转移性骨癌、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征，其他如慢性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、骨质疏松、维生素D缺乏症等，均可诱发继发性髓纤。

骨髓纤维化的症状因类型和病程而异。慢性原发性髓纤起病缓慢，起初可无任何症状，后逐渐出现贫血表现、髓外造血表现及高代谢表现。典型症状包括：贫血，主要表现为乏力、黏膜苍白、食欲减退；肝脾肿大，90%的病人存在不同程度的脾大，主要表现为腹胀、胃纳减退、腹部牵引感，50%~70%患者存在不同程度肝大，可引起门脉高压症；高代谢表现，包括低热、多汗、体重减轻等；部分患者存在骨骼疼痛表现。晚期可出现严重贫血及出血症状。

急性原发性髓纤也称恶性型髓纤，起病急骤，骨骼酸痛明显，有贫血、出血、骨质硬化表现，肝脾无显著肿大，病程短促，死亡率较高。儿童型髓纤发病急骤，贫血症状明显，伴有发热及轻度肝脾肿大，但红细胞形态大多正常。继发性髓纤除有造血障碍、髓外造血及骨髓纤维化表现外，还伴有原发病的表现。

骨髓纤维化可能有哪些伴随症状？听力减退由耳骨硬化引起；关节红肿疼痛、夜间尤甚，是尿酸较高引起的痛风；腰腹绞痛、尿血，是尿酸较高引起的肾结石。

骨髓纤维化起病隐匿，早期常无明显不适，部分患者是在常规体检时偶然发现。若出现无法解释的贫血、腹部胀满不适、低热、体重下降、多汗或骨骼疼痛，应尽快到血液科就诊。血液科医生会结合病史、体格检查及一系列辅助检查来明确诊断。

原发性骨髓纤维化的诊断遵循WHO（2016）标准，该标准将病程划分为纤维化前期（早期）和纤维化明显期两个阶段。纤维化前期的诊断需要满足3条主要标准，并至少具备1条次要标准。主要标准包括：巨核细胞增生且形态异常，但网织纤维无明显增多（≤MF-1）；骨髓增生程度高于同龄人正常水平，粒系增殖而红系常减少；同时需排除真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。此外，还需存在JAK2、CALR或MPL基因突变，若无这些突变，则需有其他克隆性标志，或排除继发性骨髓纤维化的证据。次要标准涵盖：非合并其他疾病导致的贫血；白细胞计数≥11×109/L；脾脏可触及肿大；血清乳酸脱氢酶水平升高。

纤维化明显期的诊断同样要求满足3条主要标准和至少1条次要标准。主要标准中，巨核细胞增生和异形改变常伴有网状纤维或胶原纤维沉积（MF-2或MF-3）；其余主要标准与纤维化前期相似，包括排除其他髓系肿瘤、存在相关基因突变或克隆性标志、排除继发性病因。次要标准在纤维化前期的基础上增加了幼粒幼红血象这一项。

继发性骨髓纤维化可见于原发性血小板增多症（ET）和真性红细胞增多症（PV）患者。PV后骨髓纤维化的诊断需满足必要条件：既往有符合WHO标准的PV诊断，且骨髓纤维化程度达到2~3级（0~3级分级法）或3~4级（0~4级分级法）。附加条件需满足两项：出现贫血，或不再需要持续放血疗法（在无细胞减少治疗的情况下）或细胞减少治疗；外周血白细胞增多；脾脏可触及肿大，或脾脏较前增大≥5cm（脾尖距左肋缘的距离），或新出现脾肿大；以下症状至少出现1条：6个月内体重减轻10％以上、盗汗、不明原因发热（＞37.5℃）。ET后骨髓纤维化的诊断标准类似，必要条件为既往有符合WHO标准的ET诊断，且骨髓纤维化程度达到上述分级。附加条件需满足两项：贫血（血红蛋白较基线下降≥2g/dL）；外周血白细胞增多；脾脏可触及肿大或较前增大≥5cm；乳酸脱氢酶高于参考值；或出现上述3种症状中的至少1条。

除ET和PV外，其他基础疾病或病因如有机溶剂暴露、电离辐射、结核、转移癌等也可引起继发性骨髓纤维化。目前这类情况尚无统一诊断标准，通常依据以下表现综合判断：存在骨髓纤维化的相关症状，如进行性贫血、消瘦、乏力、脾脏肿大并引起左上腹胀满；髓外造血表现，如肝、脾、淋巴结进行性肿大；外周血出现幼红、幼粒细胞；骨髓穿刺多部位干抽，骨髓活检证实纤维组织增生。

骨髓纤维化的相关检查包括实验室检查、特殊检查和影像学检查。血常规方面，慢性原发性髓纤多表现为正细胞正色素性贫血，少数患者红细胞轻度增多，病变严重时可出现顽固性贫血；白细胞和血小板计数高低不一；外周血可见泪滴样红细胞、幼红细胞、幼粒细胞及巨大血小板。急性原发性髓纤常见全血细胞减少或某一系减少，网织红细胞偏低，一般无泪滴样红细胞。儿童型髓纤外周血白细胞偏高、血小板偏低。继发性髓纤外周血红细胞减少，可见有核红细胞或幼粒细胞，网织红细胞轻度升高，白细胞和血小板计数多在正常范围。血生化检查主要关注血清红细胞生成素、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁蛋白等指标。细胞遗传学和分子生物学检查目前未发现特征性染色体异常，少数患者可呈三体型染色体异常；原发性髓纤患者可能检出JAK2 V617F基因突变。

特殊检查方面，骨髓穿刺涂片及活检是重要手段。干抽现象是本病骨髓穿刺的特点之一；骨髓涂片早期呈增生象，中晚期增生低下；骨髓活检可见大量网织纤维和胶原纤维，严重者伴骨质增生。肝脾穿刺可显示髓外造血。医生可能根据患者具体情况选择祖细胞培养。影像学检查中，部分患者X线可见骨质硬化，常见于胸骨、肋骨、脊椎、肱骨、锁骨、骨盆等部位；核磁共振对早期诊断较敏感；必要时可行放射性核素骨髓扫描。

骨髓纤维化需与以下疾病鉴别。慢性粒细胞白血病：两者均可引起脾大、巨核细胞计数增高，外周血出现中幼、晚幼粒细胞；但慢粒患者年龄多在20~40岁之间，白细胞增高更显著，红细胞形态正常，骨髓纤维化程度较轻。骨髓转移癌：两者均可导致贫血、脾大，外周血可见幼红、幼粒细胞；但转移癌病程较短，骨髓中可找到癌细胞，继发的骨髓纤维化往往较局限。低增生性急性白血病：两者均可引起贫血、骨髓增生降低，外周血出现幼稚细胞；但该病起病较急，肝脾大不显著，可通过骨髓穿刺活检辅助鉴别。

确诊骨髓纤维化需要满足哪些附加条件？

在诊断骨髓纤维化时，除了典型表现外，还需同时满足至少两项附加条件。这些条件包括：贫血，且血红蛋白水平较基线下降至少2g/dL；外周血白细胞增多；出现可触及的脾肿大，或脾脏较前增大至少5cm（测量脾尖距左肋缘的距离）；乳酸脱氢酶（LDH）升高，超过参考值上限；此外，若出现以下三种症状中的至少一种，也符合条件：6个月内体重减轻超过10％、盗汗、不明原因的发热（体温高于37.5℃）。

哪些基础疾病或病因可导致继发性骨髓纤维化？

多种基础疾病或病因可能引起继发性骨髓纤维化，例如接触有机溶剂、电离辐射，或患有结核、转移癌等。目前对于继发性骨髓纤维化尚无统一的诊断标准，诊断需结合多方面证据。

骨髓纤维化有哪些临床表现？

骨髓纤维化的症状包括进行性贫血、消瘦、乏力、脾脏肿大，并可能引起左上腹胀等不适。此外，由于髓外造血，可出现肝脏、脾脏及淋巴结进行性肿大。外周血涂片可见幼红、幼粒细胞。骨髓穿刺常表现为多部位干抽，骨髓活检可证实骨髓纤维组织增生，这些表现有助于诊断。

骨髓纤维化有哪些相关检查？

实验室检查方面，血常规检查因类型而异。慢性原发性骨髓纤维化多为正细胞正色素性贫血，少数患者可有轻度红细胞数量升高，病变严重时可出现顽固性贫血；白细胞及血小板数量高低不一；外周血可出现泪滴样红细胞、幼红细胞、幼粒细胞及巨大血小板。急性原发性骨髓纤维化常见全血细胞减少或其中某系减少，网织红细胞数偏低，一般无泪滴样红细胞。儿童型骨髓纤维化外周血白细胞数偏高，血小板数偏低。继发性骨髓纤维化外周血中可见红细胞数量降低，出现有核红细胞或幼粒细胞，网织红细胞轻度升高，白细胞及血小板计数多在正常水平。

血生化检查主要关注血清红细胞生成素水平、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁蛋白等指标。细胞遗传学及分子生物学检查方面，目前尚未发现特征性染色体异常，少数患者可呈三体型染色体异常；原发性骨髓纤维化患者或可见JAK2 V617F基因突变。

特殊检查包括骨髓穿刺涂片及活检，其中“干抽现象”是本病骨髓穿刺的一个特点。骨髓涂片早期为增生象，中晚期显示增生低下；骨髓活检可见大量网织纤维及胶原纤维，严重者可见骨质增生。肝脾穿刺可见髓外造血表现。医生可能根据患者具体情况选择祖细胞培养。影像学检查方面，部分患者X线检查有骨质硬化表现，常见于胸骨、肋骨、脊椎、肱骨、锁骨、骨盆等部位；核磁共振对早期诊断较为敏感，必要时可进行放射性核素骨髓扫描。

骨髓纤维化需要和哪些疾病区别？

骨髓纤维化需与慢性粒细胞白血病鉴别。两者均可引起脾大、巨核细胞计数增高，外周血中出现中幼、晚幼粒细胞；但慢粒患者年龄多在20~40岁之间，白细胞增高水平更高，红细胞形态正常，骨髓纤维化程度轻。

还需与骨髓转移癌鉴别。两者均可引起贫血、脾大，外周血中可见幼红、幼粒细胞；但骨髓转移癌一般病程较短，骨髓中可找到癌细胞，因癌转移继发的骨髓纤维化往往较为局限。

此外，需与低增生性急性白血病鉴别。两者均可引起贫血、骨髓增生降低，外周血可出现幼稚细胞；但低增生性急性白血病通常起病较急，肝脾大不显著，可通过骨髓穿刺活检辅助鉴别。

骨髓纤维化的治疗策略因病因而异。原发性骨髓纤维化目前缺乏能够阻止疾病进展的有效手段，治疗重点在于减轻贫血、改善肝脾肿大及恢复骨髓造血功能，从而缓解患者症状；继发性骨髓纤维化则以控制原发病为核心。急性期病情凶险，尚无特效疗法，主要依靠支持治疗、试验性治疗和姑息治疗来减轻痛苦，部分患者可尝试诱导化疗，或待病情转入慢性期后考虑异基因造血干细胞移植。

一般治疗方面，严重贫血或症状明显的贫血患者可输注红细胞，血小板低下者输注血小板。需要留意的是，依赖红细胞输注改善贫血的患者应配合使用贴螯合剂治疗。

药物治疗需遵循个体化原则，不存在绝对的最好、最快、最有效方案，除常用非处方药外，应在医生指导下结合个人情况选择。改善贫血的药物包括：雄激素及蛋白同化激素（如丙酸睾酮、司坦唑醇、达那唑、羟甲烯龙等），能促进幼红细胞分化成熟并改善骨髓造血功能，但起效较慢，通常需要3~4个月，且疗效与骨髓残余生成红细胞的能力相关；维生素B6可能改善贫血；重组人促红细胞生成素（EPO）适用于血清EPO水平较低者；沙利度胺联合泼尼松可用于部分患者，但有2度或以上外周神经病者不宜应用。

减轻脾肿大的药物中，芦可替尼具有缩脾和改善骨髓纤维化的作用，可延长患者生存期，起始剂量依据血小板水平确定，用药期间需根据血小板、尿酸和乳酸脱氢酶水平调整剂量，常见不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少，也可能引起其他系统感染及病毒再激活。1，25-双羟基维生素D3能抑制巨核细胞增生，并可能促进纤维组织逆化，但需警惕血钙升高。化疗可使脾脏缩小、白细胞和血小板下降，剂量不宜过大，通常3~4周改为维持量；羟基脲是首选化疗药，白消安使用时需密切监测血常规。放疗的主要不良反应为血细胞减少，针对脾大伴脾区疼痛者可进行脾区放疗，对胸椎椎体、淋巴结、肺、小肠等非肝脾性髓外造血可采用低剂量局部放疗。

手术治疗方面，脾切除术适用于疼痛且药物难治性脾肿大、合并严重恶病质、依赖输血的贫血，以及并发门静脉高压并曾有食管静脉破裂出血的患者。该手术围手术期死亡率约为5%~10%，并发症发生率可达50%，常见并发症包括血栓、局部感染、脓肿以及肝脏迅速肿大。部分脾栓塞术通过建立侧支循环保留部分脾脏功能，避免脾脏梗死，使脾脏继续发挥免疫和过滤作用，从而减少脾切除的副作用。异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈原发性骨髓纤维化的方法，但术后1年死亡率高达30%，并发症较多，5年中位生存率约一半左右，需权衡风险谨慎选择。

中医治疗方面，贫血属中医血虚范畴，适用于疾病早期症状较轻者，根据辨证分型可给予益气养血、温补肾阳、滋肾阴或温肾活血等药物。脾肿大主要与肝、脾、肾三脏相关，治疗重在软坚散结，辨证分型后，气滞血瘀者疏肝化瘀，湿毒瘀血者化湿泄毒，瘀热伤阴者凉血散瘀，气虚郁结者益气活血。

其他治疗措施中，干扰素可抑制髓系及红细胞过度增生，减少纤维细胞形成，对急性骨髓纤维化的效果优于慢性。

治疗新进展方面，菲卓替尼（Fedratinib）作为新型JAK2抑制剂，近期已获FDA批准用于中高危骨髓纤维化。临床试验显示，400mg组和500mg组中，分别有35/96名（36％）和39/97名（40%）患者的脾脏体积较基线减少≥35％，显示出显著临床获益。但其存在致命性脑病（包括Wernicke脑病）风险，用药前及治疗期间应定期评估所有患者的维生素B1水平，若怀疑发生脑病，需立即停用fedratinib并开始肠外补充维生素B1。

骨髓纤维化的预后因类型而异。原发性慢性骨髓纤维化患者自确诊起的中位生存期约为1至5年，部分患者可存活15至20年，约五分之一可能进展为急性白血病。急性型和儿童型预后较差，生存期多不足1年。死亡常由感染、严重贫血、反复出血或心力衰竭导致。继发性骨髓纤维化的预后取决于原发病的控制效果，若病因控制良好且造血功能损害较轻，则预后较好，反之则较差。该病可能出现的并发症包括肝硬化，多因肝窦后阻塞或肝窦周围血管血栓性阻塞引起；门静脉高压，由肝及门静脉血栓导致；以及痛风、肾结石，源于体内尿酸水平增高。

骨髓纤维化的日常管理重在规律起居、增强体质、补充营养和调节情绪。家庭护理方面，贫血或身体虚弱者应加强营养，多摄入高蛋白、高维生素及补肾养血的食物，如核桃、红枣、花生等。心理护理同样重要，家人和护理者需多与患者沟通，及时了解其心理状态；患者自身应保持乐观豁达，树立信心，以积极心态面对疾病。为防止脾脏破裂出血，脾脏较大的患者应避免剧烈活动和撞击，同时避免咳嗽、便秘、产气过多等导致腹压升高的情况，一旦出现脾破裂迹象需立即就医。日常生活管理上，患者应注意休息，早睡早起，保证充足睡眠；适当锻炼如慢跑、太极拳，以增强体质和抵抗力；饮食规律、营养均衡，减少煎炸熏烤及胶质食物；避免不良情绪，保持积极心态。病情监测方面，由于治疗方案常影响血细胞数量，患者应定期门诊复查血常规。特殊注意事项包括贫血患者起身时易发生一过性脑供血不足，需做好防护防止摔倒。预防方面，原发性骨髓纤维化病因未明，较难预防；长期接触放射线及苯、铅等化学毒物的工作人员应做好防护并定期检查血常规；患有慢粒、骨髓炎、骨结核等原发病的患者应积极治疗原发病，防止病情进展。