原发性血小板增多症

原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增生性疾病，其核心特征是骨髓巨核细胞持续增生、血小板数量增多且功能异常。该病源于造血多能干细胞的克隆性增殖，临床上以出血、血栓形成和脾脏明显增大为主要表现。治疗的重点在于预防出血和血栓事件的发生。

关于发病情况，目前确切发病率尚不明确，估计年发病率约为0.1/10万人。发病年龄主要集中在中年人群，诊断时通常为50至60岁，但年轻患者并不少见，儿童病例偶有报道，其发病率极低，约为成年患者的1/60。性别方面，多数研究显示男女发病无明显差异，但也有报道指出在30岁左右的女性中存在第二个发病高峰，使得女性患者略多于男性，比例约为1.3:1。家族遗传方面，曾有家系遗传的报道，属于常染色体显性遗传。所有患者的促血小板生成素（TPO）受体正常，但TPO基因内含子3的接合位点存在G-C倒置（点突变），导致TPO过度生成及血浆水平升高。

原发性血小板增多症的直接病因尚不完全清楚，目前认为它是一种起源于多能造血干细胞的克隆性疾病，以巨核细胞-血小板系列过度增殖为特征。研究显示，多种因素可能参与其发病，包括基因突变、骨髓造血干细胞克隆性增殖、细胞因子调节异常以及促血小板生成素（TPO）及其受体水平的变化。

在基因突变方面，JAK2酪氨酸激酶基因突变（如JAK2V617F）是较常见的异常，2005年发现约50%以上的患者存在该激活突变。这种突变在造血干细胞阶段获得，通过过度激活下游信号通路，导致细胞异常增殖。部分JAK2V617F阴性的患者中可检测到促血小板生成受体（MPL）功能获得性突变，例如MPLW515L/K。此外，还有部分患者存在钙网蛋白基因（CALR）的插入或缺失突变，如CALR del 52bp、CALR ins 5bp等。值得注意的是，一部分患者上述突变均为阴性，但仍符合原发性血小板增多症的诊断标准，这类患者被称为三阴性血小板增多症患者。目前研究还表明，其他基因突变对疾病的发生和发展也有一定作用。对于儿童患者，其基因突变谱与成年患者差异较大，三阴性患者的比例明显高于成年患者，这提示上述突变可能并非儿童患者疾病发生的始动因素。

骨髓造血干细胞克隆性增殖是原发性血小板增多症的重要发病机制。该病属于克隆性造血干细胞疾病，证据来自对女性患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）同工酶的分析：由于其为杂合子，循环血细胞中血小板、红细胞和中性粒细胞表达单一的同工酶类型，表明这些细胞来源于同一克隆。此外，B淋巴细胞也与该病的缺陷性增生过程相关。然而，许多研究表明，患者的T淋巴细胞为多克隆来源。在某些患者中，单克隆造血仅限于血小板系列，而其他系列细胞为多克隆来源；也有研究显示中性粒细胞、血小板和B淋巴细胞具有共同来源。这些发现提示，引起原发性血小板增多症的恶性转化可能发生在造血细胞生成的不同阶段，不同患者的异常克隆可能起源于不同的干祖细胞水平。也就是说，有些患者的肿瘤性病变发生在T细胞阶段，而另一些患者的病变则发生在更分化的祖细胞阶段。总体而言，原发性血小板增多症患者体内同时存在正常和异常的造血干祖细胞，在疾病活动期，异常克隆的增生超过正常克隆。

细胞因子在原发性血小板增多症的发病中也扮演重要角色。对患者骨髓或外周血巨核细胞祖细胞的研究显示，使用含血清培养基培养时，祖细胞数量增加，提示祖细胞池的扩张是该病最主要的异常。加入细胞因子后，患者的巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）增加，甚至在无外源性细胞因子时也有类似现象。IL-3、IL-6和IL-11等细胞因子能显著刺激患者的巨核细胞祖细胞增生，而GM-CSF则无此作用。进一步研究发现，巨核细胞造血抑制因子转移生长因子β（TGF-β）不能抑制原发性血小板增多症的异常克隆增生。因此，在巨核细胞祖细胞水平上，对多种促进血小板生成的生长因子的高反应性，以及对血小板生成负性调节因子的耐受性，可能是导致患者血小板增多的重要环节。

TPO及其受体水平的变化也受到关注。TPO是巨核细胞和血小板生成的主要生理性调节因子，通过与细胞表面受体c-mpl结合而发挥作用。c-mpl在CD34+造血祖细胞、巨核细胞和血小板上表达。然而，最近研究证实，TPO及其受体途径与原发性血小板增多症没有直接联系。在患者中，TPO水平正常或仅轻度升高，TPO受体表达及其mRNA水平明显降低，且血小板中TPO受体介导的信号传导也没有明显激活。

原发性血小板增多症的起病过程通常较为隐匿，病情进展缓慢。大约20%的患者，尤其是年轻患者，在发病初期可能没有任何不适，往往是在因其他原因进行血液检查或发现脾脏增大后，才被进一步确诊。约有三分之一（1/3）的患者在就诊时表现出功能性或血管舒缩性症状，而高达80%的患者是因为原因不明的出血或血栓形成而前来就医。在国内患者中，血栓形成的发生率约为30%，且会伴随相应的临床症状；相比之下，血栓的发生率低于出血。脾脏增大可见于50%至80%的患者。

原发性血小板增多症的典型症状之一是出血。多数患者因出血倾向就诊而被发现。出血多为自发性，可反复发作，间歇期较长。出血部位以消化道最为常见，也可表现为牙龈出血、鼻出血、血尿、呼吸道出血以及皮肤和黏膜瘀斑。少数患者是在创伤或手术过程中发现止血困难才被确诊。出血的主要原因是获得性血管性血友病，该病导致vWF蛋白被大量消耗，从而成为患者出血的重要机制。既往研究指出，患者的年龄、血栓史、脾肿大、疾病持续时间、肝功能异常以及感染等因素，都是影响出血发生的危险因素。此外，微循环中的小血栓形成以及继发的纤溶亢进，也可能参与出血的发生。

血栓和栓塞是另一类典型表现。由于血小板极度增多，部分患者血小板黏附性增高，可在动脉或静脉内形成血栓。血栓和栓塞好发于脾静脉、肝静脉、肠系膜静脉、下肢静脉、腋动脉、颅内动脉及肢端动脉等部位，并引起相应症状，例如腹痛、手发麻、发绀、肿胀、趾指坏死等。脑血管微血栓可导致短暂性脑缺血发作；下肢静脉血栓一旦脱落，可能并发致死性肺梗死。

脾大也是常见体征，约50%至80%的患者存在脾大，多为中度增大，巨脾少见。约半数患者有轻度肝肿大，通常无淋巴结肿大。

此外，原发性血小板增多症还可能伴随一些全身性症状，约20%至30%的患者出现体重下降、盗汗、低热和瘙痒症，同时患者常感到头晕、疲乏、乏力等不适。

原发性血小板增多症（ET）起病隐匿，临床表现多样。不少患者（12%~67%）是在常规血细胞检查时偶然发现血小板计数异常升高才得以确诊。诊断时多数患者并无明显症状，仅约三分之一出现血栓或出血并发症。有症状者常表现为小血管或大血管血栓形成，或轻微出血，严重出血的发生率不足10%。约20%~30%的患者可有体重下降、盗汗、低热和皮肤瘙痒。重要脏器发生血栓或出血是导致死亡的主要原因之一，出现相关症状需及时就医。

就诊科室方面，原发性血小板增多症应前往血液科。

诊断原发性血小板增多症，建议采用WHO（2016）诊断标准：满足4条主要标准，或前3条主要标准加次要标准，即可诊断。主要标准包括：血小板计数≥450×10^9/L；骨髓活检显示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞增多，粒系和红系无显著增生或左移，网状纤维极少或轻度（1级）增多；不符合BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征及其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；存在JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准为有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。

相关检查包括实验室检查、骨髓象、血小板及凝血功能试验、染色体检查、分子生物学检查和生化检查。血象方面，血小板多在（1000~3000）×10^9/L，外周血涂片可见血小板聚集成堆、大小不一，可见巨型血小板，偶见巨核细胞碎片。白细胞常增多，多在（10~30）×10^9/L之间，部分患者嗜酸和嗜碱性粒细胞增高，可见中、晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，少数患者伴红细胞增多。骨髓象显示各系细胞明显增生，以巨核细胞为主，原始及幼巨核细胞增多，大量血小板形成。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。血小板功能试验中，多数患者血小板黏附率降低，ADP诱发的聚集功能异常，血小板因子III有效性降低，凝血检查一般正常，少数呈高凝状态。出血时间、凝血酶原消耗试验及血块回缩等可不正常。染色体检查结果不一，可出现异常核型，多为C组染色体的增多或缺失，也可有Ph染色体、超二倍体、二倍体及G组染色体变化等，部分学者认为21q-可能是重要特征。分子生物学检查中，约50%以上患者可检出JAK2V617F突变，部分阴性者可检出MPL W515L/K突变。生化检查可见血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分患者因血小板破坏释放大量钾离子，引起假性高钾血症。

鉴别诊断方面，需与反应性血小板增多症及其他伴血小板增多的血液系统疾病区分。反应性血小板增多常见于感染、炎症和缺铁性贫血。感染和炎症常有C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率增高，因此血小板增多患者应通过这两项检查结合病史，首先排除感染和炎症。缺铁性贫血可通过血清铁等检查鉴别，若有缺铁，应在充分铁剂补充治疗后再复查血常规。其他需鉴别的疾病包括真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）等。骨髓病理对鉴别ET与隐匿性PV和纤维化前期骨髓纤维化至关重要，需由经验丰富的血液病理科医师判断。ET骨髓增生程度正常，以巨核细胞增生为主，粒红系正常无左移，巨核细胞随机分布或松散簇，体积大或巨大，核过分叶（鹿角状），胞质成熟正常；隐匿性PV骨髓经年龄调整后轻至中度增生，巨核和红系增生，巨核细胞大小不一，成熟正常；纤维化前期骨髓纤维化骨髓极度增生，粒巨核增生，红系轻至中度减低，巨核细胞大小不一、成簇分布，核低分叶，染色质凝集（气球状或云朵状），核/胞质比增大（成熟障碍），裸核巨核细胞增多。

原发性血小板增多症的骨髓活检显示增生程度正常，但巨核细胞系显著增生，粒系和红系增生正常且无左移。巨核细胞呈随机分布或松散簇状，体积增大或巨大，胞核呈过分叶的鹿角状，胞质成熟正常。隐匿性真性红细胞增多症的骨髓增生程度经年龄调整后为轻至中度，以巨核细胞和红系细胞增生为主，巨核细胞大小不一，但成熟正常。纤维化前期骨髓纤维化的骨髓则呈极度增生，以粒细胞和巨核细胞增生为主，红系细胞增生常为轻至中度减低。巨核细胞大小不一，成簇分布，胞核低分叶，染色质凝集呈气球状或云朵状，核/胞质比增大，提示成熟障碍，且裸核巨核细胞数量增多。

原发性血小板增多症的治疗核心在于控制血栓和出血风险，并降低疾病向骨髓纤维化或急性白血病转化的可能。治疗方案的制定必须基于危险度分层，不同患者的治疗策略差异显著。对于血小板计数极高且合并危及生命的出血或血栓并发症的急性期患者，可紧急采用血小板去除术，通过血细胞分离机在3至4小时内连续分离相当于患者2倍血容量的血液，使血小板数快速降至500×109/L以下，同时可联合使用羟基脲等化疗药物以迅速降低血小板水平。

一般治疗方面，存在心血管危险因素的患者应积极戒烟、控制血压和血糖，以降低血栓事件的发生风险。药物治疗需在医生指导下，根据个体情况和危险度分层选择最合适的方案，不存在绝对统一的最佳用药。儿童患者因发病率低，缺乏统一的诊疗标准，且儿童血栓发生率低于成人，同时使用氨基水杨酸类药物存在Reye综合征风险，因此儿童用药更为谨慎和个体化，血小板控制目标可适当放宽。

骨髓抑制药物是本病的主要治疗手段，旨在破坏异常巨核细胞，使循环血小板数恢复正常或接近正常。既往常用的烷化剂如白消安、马法兰，因有继发肿瘤的风险，现已较少应用，仅作为老年患者的二线选择。羟基脲作为抗代谢药，继发肿瘤风险相对较低，是目前应用较多的一线降细胞药物。约80%的患者在用药8周内血小板计数可降至500×109/L以下，之后给予维持剂量；若复发可重新使用。治疗期间需定期监测血常规：前2个月每周一次，之后每月一次，血象稳定后每3个月一次。对羟基脲耐药或不耐受者，可换用干扰素或阿那格雷等二线药物。

干扰素α对人巨核细胞前体细胞有抗增殖作用，并能抑制GM-CSF、G-CSF、IL-3和IL-11等促血小板生成因子的表达，同时刺激负性调节因子生成。该药是年龄小于40岁患者的首选治疗，对常规化疗耐药者也有效。部分患者使用后可能出现甲状腺功能减低、抑郁等精神症状，因此用药前应检查甲状腺功能并询问精神病史。干扰素治疗期间的血常规监测频率为：第1个月每周一次，第2个月每2周一次，之后每月一次，血象稳定后每3个月一次。

阿那格雷通过影响巨核细胞分裂后期，使巨核细胞不能完全成熟，从而减少血小板生成。研究显示其治疗有效率可达94%，对其他治疗耐受者也有效，作为二线降细胞药物使用。常见副作用包括头痛、头晕、水钠潴留和心悸，但继续用药后副作用常减轻或消失。

抗血小板治疗方面，当血小板数过高且存在血栓风险或已发生血栓时，可口服小剂量阿司匹林。但若血小板计数超过1000×109/L，服用阿司匹林会增加出血风险，需慎用；血小板超过1500×109/L时不推荐使用。对阿司匹林不耐受者可换用氯吡格雷。

放疗方面，32P是治疗本病的重要手段，效果佳且起效快，可口服或静脉注射，必要时3个月后可重复给药。尽管32P有引起肿瘤的可能，但对老年患者仍是一种方便有效的治疗选择。

手术治疗方面，异体造血干细胞移植对原发性血小板增多症的作用尚不明确，但对于由本病转化为骨髓纤维化的患者，必要时可考虑移植。切脾是禁忌的，因为术后可能导致血小板明显升高和血栓形成。

中医治疗方面，目前尚未形成统一共识。作为一种慢性骨髓增殖性肿瘤，瘀血是其重要病理基础，治疗总以活血化瘀为主。

其他治疗措施包括干预心血管危险因素，如戒烟、控制血压和血糖；若发生血栓形成和栓塞，可使用纤溶激活剂治疗。

治疗新进展方面，对于其他治疗手段效果欠佳的患者，可考虑靶向抑制JAK2 V617F或MPL W515L/K信号传导的试验性药物。JAK2抑制剂如ruxolitinib在临床试验中能使近一半患者血小板数恢复正常，随访15个月时82%的患者血小板水平维持在600×109/L以下，12%的患者JAK2等位基因负荷降低超过50%。

治疗原发性血小板增多症时，血常规监测是贯穿全程的重要环节。具体安排为：治疗开始后的第1个月每周检查1次，第2个月改为每2周1次，此后每月1次；当血象趋于稳定后，可延长至每3个月复查1次。

在降细胞治疗药物中，阿那格雷通过干扰巨核细胞分裂后的时相，使其无法完全成熟，从而减少血小板生成。研究显示其治疗有效率可达94%，且对其它治疗耐药的患者依然有效，因此被用作二线降细胞治疗药物。该药可能引起头痛、头晕、水钠潴留和心悸等副作用，但继续用药后这些反应常会减轻或消失。

当血小板计数过高，且存在血栓风险或已发生血栓时，可口服小剂量阿司匹林。但需注意，若血小板计数超过1000×10^9/L，服用阿司匹林会增加出血风险，应谨慎使用；血小板计数超过1500×10^9/L的患者则不推荐使用阿司匹林。对阿司匹林不耐受者，可换用氯吡格雷。

化疗药物中的骨髓抑制剂是本病的主要治疗措施，其目的在于破坏异常巨核细胞，使循环血小板数恢复正常或接近正常。既往常用的烷化剂如白消安、马法兰，因有继发肿瘤的可能，近年来已较少应用，目前仅作为老年患者的二线选择。羟基脲属于抗代谢药，引起继发性肿瘤的风险相对较低，因此目前应用较多。作为一线降细胞治疗药物，羟基脲可在8周内使80%患者的血小板计数降至500×10^9/L以下，之后给予适当的维持剂量；若复发，可重新使用。使用羟基脲期间，血常规监测频率为：治疗前2个月每周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次。对羟基脲耐药或不耐受者，可换用干扰素或阿那格雷等二线药物。

放疗方面，32P是治疗本病的重要手段，效果良好且起效快，可口服或静脉注射，必要时3个月后可重复给药。尽管32P也有引起肿瘤的可能，但对老年患者而言仍是一种方便有效的治疗选择。

关于手术治疗，异体造血干细胞移植（allo-HSCT）对原发性血小板增多症的作用尚不明确，但对于由ET转化为骨髓纤维化（PMF）的患者，必要时可考虑该移植方案。需要强调的是，禁止进行脾切除，因为术后可能导致血小板明显升高，进而引发血栓形成。

中医治疗方面，目前中医对ET的治疗尚未达成共识。作为一种慢性骨髓增殖性肿瘤，瘀血是其重要病理基础，治疗总以活血化瘀为主。

其他治疗措施包括：对有心血管危险因素的患者，应积极处理，如戒烟、控制血压和血糖；若发生血栓形成和栓塞，可使用纤溶激活剂治疗。

在治疗新进展方面，对于其它治疗效果欠佳的ET患者，必要时可考虑靶向抑制JAK2 V617F或MPL W515L/K信号传导的试验性药物。例如JAK2抑制剂ruxolitinib，在目前的临床试验中能使近一半患者的血小板数目恢复正常，随访15个月时，82%的患者血小板水平维持在600×10^9/L以下，12%的患者可见JAK2等位基因负荷减低50%以上。

原发性血小板增多症的病程因血小板增多程度而异，大多数病例进展缓慢，临床过程多呈良性。中位生存期常在10至15年以上。反复出血或血栓形成者预后较差，这也是本病主要的致死原因。少数患者可转化为其它骨髓增殖性肿瘤，如真性红细胞增多症、慢性髓细胞白血病等，或因转为骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病或混合系列白血病而致死。该病的白血病总转化率约为3%至10%，其中转变为急性白血病者仅为极少数，且部分可能与化疗药物的应用有关。约有6%的患者可转变为骨髓纤维化，部分报道的发生率更高。

并发症方面，血栓形成和栓塞是常见表现，可引发一系列问题。例如，肝静脉血栓形成可引起Budd-Chiari综合征；肾动脉或静脉血栓形成可导致肾病综合征、肾功能不全；肺毛细血管栓塞可引起肺动脉高压。心血管并发症方面，有报道称患者可发生冠状动脉造影正常的心肌缺血和/或梗死；此外，患者还易于发生主动脉瓣和二尖瓣病变，这可能是外周动脉栓塞的栓子来源之一。

原发性血小板增多症患者的日常管理涉及多个方面。首先，应严格戒烟，并积极控制血压、血糖等心血管危险因素。用药期间需监测主要药物的不良反应，并定期复查血常规。

饮食上，注意饮食卫生，避免坚硬、生冷及其它可能造成黏膜损伤的食物。日常应多摄入富含优质蛋白的食物，如牛奶、鸡蛋、瘦肉等，同时多吃蔬菜水果等富含维生素C的食物，减少辛辣刺激或油腻食物的摄入，保持大便通畅。

运动方面，在无血栓或出血表现时，患者可适度运动，每次不超过45分钟，每周1至3次，以提升机体免疫力。

生活起居中，应避免磕碰及跌打损伤，注意保暖，防止风寒感冒。保持口腔清洁，进食前后宜用漱口水漱口，刷牙时使用软毛刷，以避免损伤口腔黏膜引起继发性出血。

病情监测方面，需定期复查血常规。

特殊注意事项：治疗期间可能出现各种药物副作用，应加强监测。使用羟基脲时，血常规监测频率为治疗前2个月每周1次，以后每月1次，血象稳定后每3个月1次；使用干扰素可能出现甲状腺功能减低、抑郁等精神症状，用药过程中应关注甲状腺功能检查及精神症状；使用阿那格雷治疗时，可能出现头痛、体液潴留、体位性低血压、心悸、心动过速、心力衰竭等不良反应，需密切关注。

预防方面，戒烟可降低心血管疾病风险；高血压人群应严格控制血压；糖尿病人群需监测并控制血糖。