原发性肝癌

原发性肝癌是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，其中绝大多数为肝细胞癌。该病起病隐匿，早期症状常不明显，结合病史、影像学以及肿瘤标志物，可临床诊断。肝硬化是肝癌的首要危险因素，肝切除术是治疗肝癌的首选方法。

近年来，原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势。目前，肝癌已成为我国第四大常见的恶性肿瘤及第二大肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。肝癌的发病率在性别间差异较大，男女比例约为2.7：1。

在我国，感染肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史的人群，为肝癌的高危人群。尤其是年龄>40岁的男性风险更大。

肝癌的病理组织学类型可分为肝细胞癌、胆管细胞癌，混合细胞癌以及其他特殊类型。肝细胞癌占原发性肝癌的80%以上，胆管细胞癌约占5-10%，混合细胞癌更少见，特殊类型如纤维板层型和透明细胞癌罕见。

肝癌分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。目前有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合具体的国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，我国建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC）。

CNLC Ia期：体力活动状态（performance status，PS）评分0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移。CNLC Ib期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移。CNLC IIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3cm，无血管侵犯和肝外转移。CNLC IIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移。CNLC IIIa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移。CNLC IIIb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移。CNLC IV期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。

原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学调查，多认为与以下易感因素有关。

肝硬化是重要的易感因素，约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型、丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。当HBV或HCV感染与酒精或非酒精性脂肪性肝病并存时，肝癌发生的风险性更大。

病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型、丙型肝炎最为常见。

酒精性肝病方面，长期饮酒能促进肝脏炎症相关的肿瘤启动因子的产生。另外，长期大量饮酒还可诱发肝硬化，进而促进肝癌的发生。

非酒精性脂肪性肝病方面，近年研究发现非酒精性脂肪性肝炎与代谢综合征协同作用，可不经过肝硬化的病理过程而直接增加肝癌发生的风险。

家族史及遗传因素方面，在原发性肝癌的高发地区，家族史是其发生的重要危险因素，但具体生物学基础尚不清楚。

其他危险因素包括长期食用受黄曲霉毒素B1污染的食物可能诱发肝癌，且通常不经过肝硬化过程。此外，某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇也是诱发肝癌的危险因素。

原发性肝癌起病隐匿，早期症状常不明显，当典型症状和体征出现时，往往已进入中晚期。肝区疼痛是肝癌最常见的首发症状，多表现为持续钝痛或胀痛，疼痛部位与肿瘤位置相关，左叶肿瘤常引起上腹痛，易被误诊为胃病。若癌结节破裂出血，可突发剧烈腹痛和腹膜刺激征，出血量大时甚至导致休克。消化道症状如食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等，可由肿瘤压迫、腹水、胃肠道淤血及肝功能损害引起。全身表现包括进行性乏力、消瘦、发热、营养不良和恶病质。伴癌综合征以自发性低血糖和红细胞增多症常见，有时还伴有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。体征方面，肝大是中晚期肝癌的主要体征，最为常见，多在肋缘下触及，呈局限性隆起，质地坚硬；脾大常因合并肝硬化所致，肿瘤压迫或门静脉、脾静脉内癌栓也可引起淤血性脾大；腹水多为草黄色或血性，常在肝硬化基础上合并门静脉或肝静脉癌栓形成，肝癌浸润腹膜也是腹水常见原因；黄疸多为晚期征象，以弥漫型肝癌或胆管细胞癌多见；肝区可闻及血管杂音，肝区摩擦音提示肿瘤侵及肝包膜，肝外转移时出现相应部位体征。肝癌转移的临床表现：肝内转移进一步发展可引起门静脉高压，导致顽固性腹水；肝外转移因部位不同，可出现咳嗽、咯血、局部疼痛、神经受压症状、血性腹水等伴随症状。

原发性肝癌的早期发现依赖对高危人群的规律筛查，这直接关系到后续治疗的效果。目前临床上主要采用肝脏超声和血清甲胎蛋白（AFP）两项手段进行筛查，高危人群应至少每隔6个月接受1次检查，普通人群也建议每年安排一次健康体检。肝癌的临床诊断需要综合病史、影像学特征和血清学分子标志物，而病理学检查被视为确诊原发性肝癌的金标准。

当患者，尤其是肝癌高危人群，出现腹痛、食欲减退、乏力或腹部肿块等表现时，应尽快到肝胆外科或相关科室就诊。确诊后，可根据个人情况和医生建议，在肝胆外科、移植科、放射介入科、消化内科或肿瘤科接受相应治疗。

医生在诊断原发性肝癌时，会结合高危因素、影像学特征和血清学分子标志物做出临床判断，病理学检查虽是金标准，但必须与临床情况相结合，不能孤立看待。

关于检查方法，影像学手段各有优劣，应综合运用、优势互补，以全面评估病情。超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷，是临床上最常用的肝脏影像学方法，一般能显示直径≥2cm的肿瘤。动态增强CT和多模态MRI是肝脏超声或血清AFP筛查异常者进一步明确诊断的首选影像学检查，其中多模态MRI对直径≤2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强CT。肝癌的影像学诊断主要依据“快进快出”的强化方式。数字减影血管造影（DSA）属于侵入性创伤性检查，多采用经选择性或超选择性肝动脉进行，主要用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血的处理。PET-CT有助于肝癌分期和疗效评价，一次检查即可全面评估有无淋巴结转移及远处器官转移。

病理学检查方面，对于具有典型肝癌影像学特征且符合临床诊断标准的肝占位性病变，通常无需为诊断而进行肝病灶穿刺活检。但对于缺乏典型影像学特征的病变，病理学检查仍是确诊的金标准。需要注意的是，直径≤2cm的病灶穿刺活检存在一定假阴性率，因此活检阴性不能完全排除肝癌，患者仍需定期随访。

实验室检查中，血清AFP是当前诊断肝癌和监测疗效的重要指标。当血清AFP≥400μg/L，并排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及消化系统肿瘤后，应高度怀疑肝癌。对于血清AFP阴性的患者，可借助AFP-L3、PIVKA II和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。

原发性肝癌还需与多种疾病鉴别。肝硬化及慢性活动性肝炎：肝癌多发生在肝硬化基础上，若肝硬化合并明显结节，建议行MRI检查以与早期肝癌区分。少数活动性肝炎患者也可出现AFP升高，但通常为一过性，且常伴有转氨酶显著升高。继发性肝癌（转移性肝癌）常有其他部位原发癌肿病史，以大肠癌等消化道恶性肿瘤最常见，其次为呼吸道、泌尿生殖系、乳腺等处的癌肿。与肝细胞癌相比，继发性肝癌的AFP一般为阴性，确诊关键在于发现肝外原发癌证据，且病理活检支持。肝脏良性肿瘤：AFP阴性的肝癌需与肝血管瘤、多囊肝包虫病、脂肪瘤、肝腺瘤等鉴别，主要依赖影像学检查。肝脓肿：急性细菌性肝脓肿较易与肝癌区分，慢性肝脓肿吸收机化后有时鉴别困难，但患者多有感染病史，必要时可在超声引导下行诊断性穿刺，慢性肝脓肿经抗感染治疗多可逐渐吸收变小。

肝癌的治疗强调多种方法、多个学科协同，注重多学科综合治疗与个体化方案。主要手段包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、肝动脉栓塞化疗、放射治疗、全身药物治疗等。针对晚期肝癌病人，一般治疗措施以最佳支持治疗为主，涵盖积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，同时控制合并糖尿病病人的血糖水平，并处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。

在手术治疗方面，肝切除术是目前国内外普遍采用的治疗肝癌的首选方法，也是肝癌病人获得长期生存的重要手段。其原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝组织，因此术前需进行完善的肝脏储备功能评估与肿瘤学评估。能否手术切除及切除疗效不仅取决于肿瘤大小与数目，更与肝脏功能、肝硬化分期、肿瘤部位、肿瘤界限、包膜完整程度以及有无静脉癌栓密切相关。肝移植术是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。

放射治疗属于姑息性治疗手段，分为外放疗和内放疗。外放疗利用放疗设备产生的射线从体外对肿瘤进行照射；内放疗则利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑含奥沙利铂的系统化疗，也可采用联合索拉非尼或免疫治疗的联合方案，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。

药物治疗方面，由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。分子靶向药物中，索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼是目前获得批准应用于晚期肝癌的分子靶向治疗。合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染特别是复制活跃的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。肝癌病人在自然病程或治疗过程中可能伴随肝功能异常，应及时适当地使用保肝药物。

其他治疗措施中，局部消融治疗近年来广泛应用，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，使一些不适合手术切除的小肝癌病人亦可获得根治机会，疗效接近手术切除。经皮肝动脉栓塞化疗术（TACE）目前被公认为不能手术切除中晚期肝癌的首选治疗方法，治疗必须遵循规范化和个体化的方案，并提倡TACE联合局部消融、外科手术、放射治疗、分子靶向药物、免疫治疗、抗病毒治疗等综合治疗以进一步提高疗效。

中医治疗方面，依据辨证论治的正规中医药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。

原发性肝癌的预后与能否早期发现、早期处理关系密切。若能在肿瘤尚小时实施切除，术后五年生存率可达50%～60%；而一般肝癌切除术后五年生存率在30%～50%之间。肿瘤体积小、包膜完整、没有形成癌栓或转移、肝硬化程度较轻、自身免疫状态良好，并且手术切除彻底的患者，预后相对理想。即便是中晚期肝癌，经过积极的综合治疗，生存时间也可能得到明显延长。

肝癌在终末期可能出现肝性脑病，这一并发症在死亡原因中约占1/3。消化道出血约占肝癌死亡原因的15%，多见于合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓的患者，可引发食管胃底静脉曲张破裂出血；胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍也会导致出血。肝癌结节破裂出血的发生率约为9%～14%，肿瘤组织坏死液化后可能自发破裂，也可能因外力作用而破裂。若出血局限于包膜下，患者会感到急骤疼痛，肝脏迅速增大；若破入腹腔，则引起急性腹痛和腹膜刺激征，严重时可导致出血性休克甚至死亡。此外，由于癌肿长期消耗，尤其在放疗、化疗后白细胞减少、抵抗力下降，加上长期卧床等因素，患者容易继发感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

肝癌的转移途径多样。肝内转移方面，肝组织血窦丰富，癌细胞易侵犯门静脉分支形成癌栓，进而导致肝内播散。肝外转移则通过肝静脉进入体循环，最常见转移至肺部，也可累及肾上腺、骨、脑等器官。淋巴道转移以肝门淋巴结最为常见，也可能转移至主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处的淋巴结。此外，肝癌可直接蔓延，浸润邻近腹膜及器官组织，如膈肌、结肠肝曲和横结肠、胆囊及胃小弯；种植转移的发生率相对较低。

对于原发性肝癌患者，日常饮食管理需要遵循几项原则：保证足够的热量摄入，以维持合理体重；适量摄取蛋白质，避免油脂过高；提倡少食多餐，多吃新鲜水果和蔬菜，尽量选择天然食物。同时，应避免食用发霉、添加过多防腐剂或食品添加剂的食品，少吃刺激性、辛辣食物，并且严格戒酒。

在预防原发性肝癌方面，注射乙肝疫苗、积极进行抗病毒治疗以延缓肝炎进展，是降低肝癌发生风险的重要措施。此外，积极治疗酒精性肝硬化和其他慢性肝病，避免接触黄曲霉毒素以及有害化学物质和药物，同样有助于预防肝癌的发生。