视网膜色素变性

视网膜色素变性是一种遗传性视网膜疾病，其核心病理改变为感光细胞与色素上皮共同发生退行性变。该病多在青少年时期起病，早期表现为夜盲，随着病程进展视野逐渐缩小，最终可导致失明，目前尚无有效的治疗方法。

关于视网膜色素变性的患病率，全球范围内大约为1/3000至1/8000，我国约为1/3784，部分地区可达1/1000，欧洲和美国约为1/3500至1/4000。发病年龄通常始于儿童或青少年时期，青春期症状加重，至中年或老年阶段可累及黄斑，进而造成失明。据估计，全球约有150万人患有此病。

根据受累范围，视网膜色素变性可分为两种类型：非综合性视网膜色素变性，病变仅局限于眼部，不涉及其他器官或组织；综合性视网膜色素变性，除眼部病变外，还可累及其他器官或组织。

视网膜色素变性的病因涉及多个基因，目前已知超过100个不同的基因可导致不同类型的视网膜色素变性。遗传方式多样，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁遗传，此外还有约1/3的病例为散发。具体而言，已发现84个基因突变与非综合征性视网膜色素变性相关，其中20多个基因与该病的常染色体显性遗传形式有关，50多个基因与常染色体隐性遗传相关，至少6个基因与X连锁遗传相关。

这些相关基因发生突变后，通过影响不同的光学通路，导致视网膜中的视杆细胞和视锥细胞功能障碍。随着这些细胞的进行性变性，最终引起视网膜色素变性患者特征性的视力丧失。

视网膜色素变性的初始症状为进行性夜盲，随后出现周边视力丧失，逐渐发展为中心视力障碍，最终导致失明。中心视力通常可保留数十年。

典型症状包括：进行性夜盲症，由于视杆细胞最先受累，患者首先出现夜盲表现，如在黑暗环境中容易被物体绊倒，或夜间无法开车，且症状呈进行性加重；进行性周边视野缺损，视野逐渐缩小，患者不转头即无法看到周边物体；后期可出现辨色困难和畏光，大多数患者在40岁之前中心视力丧失，成为盲人。

眼底体征方面，早期可正常，随着病情进展，病变早期视网膜出现骨细胞样色素沉着，累及赤道部，表现为赤道部前后色素沉着明显，视网膜血管变细。病情进一步发展，眼底病变向视网膜中心和周围扩散，晚期视盘萎缩呈蜡黄色，仅残留中央管状视野。

伴随症状方面，患眼晶状体后囊视轴区常有黄绿色结晶样混浊。

视网膜色素变性的诊断依据包括患者主诉的暗视力差、周边视野缺失，以及眼底检查所见视网膜中周部变性，同时结合视网膜电图的改变。若怀疑此病，应前往眼科等相关科室就诊。

针对视网膜色素变性，临床上常安排以下几类检查。检眼镜检查前需用眼药水扩瞳，以便观察眼底视网膜的改变，典型表现为骨细胞样色素沉着。相干光层析成像（OCT）可显示视网膜中心凹周边的感光细胞丢失，而中心凹下的感光细胞可保留至疾病晚期；还可能观察到表面神经胶质过多症，最终导致视网膜变薄、中心凹轮廓变平，以及正常视网膜层间结构丢失。其他OCT发现包括视网膜内囊状间隙或黄斑囊样水肿（CME）、视网膜各层高反射点和感光细胞层的碎片、外层视网膜管状结构等。视野检查在不同疾病阶段呈现不同改变，早期为环形暗点，逐渐向中心进展，视野不断缩小，形成管状视野，周边视野丧失，中央视野可较长时间存在；疾病最后阶段，视野可能仅残留一小部分中心视力。该检查建议用于随访视功能或诊断残疾，在伴有白内障的患者中，也有助于确定白内障对残余中心视野的影响。视网膜电图检查时，在眼睛上贴一金箔条或使用特殊的隐形眼镜作为电极，测量视网膜对闪光的反应；早期即可出现异常，视杆细胞通常比视锥细胞受累更早更严重，但最终ERG表现为熄灭状态。基因检测建议视网膜色素变性患者常规进行，以明确致病基因及遗传方式，从而确定病因、评估遗传风险、判断疾病预后。二代测序可多中心同时检测多个基因，这些基因突变时可导致视网膜色素变性；若panel测序为阴性，可进一步进行外显子测序，尤其是对于综合性视网膜色素变性。

视网膜色素变性需与以下疾病鉴别。锥杆细胞营养不良主要损害视锥细胞且发生较早，主要症状除视力减退外，还有中心视力丧失、畏光和色觉异常；疾病晚期视杆系统受累，出现周边视力丧失和暗适应障碍，此时与视网膜色素变性难以区别。Leber先天性黑矇是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。无脉络膜症（CHM）为X连锁隐性遗传，双眼进行性发病，自幼夜盲，弥漫性全层脉络膜毛细血管及视网膜色素上皮（RPE）萎缩，最后脉络膜完全消失；该病由CHM基因突变引起，晚期无脉络膜症与晚期视网膜色素变性在一定程度上难以区分，且患者症状与视网膜色素变性相似，因此需要与X连锁视网膜色素变性相鉴别。

视网膜色素变性目前仍缺乏特效治疗手段，但近年来治疗研究已取得一定进展。2017年底，针对RPE65基因突变所致遗传性视网膜变性的基因治疗药物Voretigene Neparvovec-rzy正式获批上市，该药能显著改善此类患者的病情。与此同时，更多基因治疗药物正陆续进入临床试验阶段，基因治疗的前景被普遍看好。干细胞移植疗法在视网膜色素变性的治疗中也获得了一些进展，不过仍面临诸多挑战。总体来看，尽管治疗手段不断丰富，从药物到基因治疗再到干细胞移植，许多环节尚不完善，有待深入研究。虽然没有根治方法，但现有多种治疗策略有助于延缓疾病退化、处理并发症，并帮助患者应对失明带来的社会和心理影响。

一般处理方面，低视力患者可佩戴助视器以提高阅读能力。由于紫外线会加速视力下降，佩戴防紫外线眼镜可减轻眼睛对光的敏感度，保护眼睛免受紫外线伤害。

手术治疗方面，植入视觉假体是一种选择。通过人工植入视觉假体，对视觉神经系统产生作用，使视觉中枢产生光幻视，从而修复部分视觉功能。根据刺激位置的不同，视觉假体可分为视皮层假体、视神经假体和视网膜假体。部分视网膜色素变性患者可通过视觉假体恢复部分视力。

药物治疗方面，由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，患者应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

维生素A棕榈酸酯：大部分视网膜色素变性患者可从补充维生素A中受益，因为维生素A能减缓视锥细胞视网膜电图振幅的下降速率，而维生素A缺乏会加快视网膜色素变性病程。但维生素A并不能改善患者的视力及视野。18岁以下的患者、孕妇或备孕妇女，以及ABCA4突变导致的视网膜色素变性患者，不建议补充过量维生素A。高剂量用药可能产生中毒，因此必须在医嘱下使用。长期补充维生素A还可能增加骨质疏松和肝脏毒性的风险，建议同时适量补充钙并检测肝功能。此外，视网膜色素变性患者应及时进行基因检测，明确致病基因，以指导分类诊疗。

抗氧化剂：视杆细胞死亡后，视锥细胞会继发死亡，这主要由氧化损伤引起，因此使用抗氧化剂可对视锥细胞起到保护作用。

钙通道阻滞剂：细胞内钙离子浓度升高可诱发细胞凋亡，钙通道阻滞剂通过降低钙离子浓度，抑制光感受器细胞的凋亡，从而治疗视网膜色素变性。

乙酰唑胺：在疾病后期，视网膜层内可能出现小的囊腔，即黄斑囊样水肿，这也会导致视力下降。乙酰唑胺可缓解黄斑囊样水肿，改善视力。

其他治疗措施方面，基因治疗针对视网膜色素变性的遗传异质性，绝大多数为单基因遗传，可考虑针对病因，通过导入正常基因来替代突变基因，或抑制突变基因的表达，从而补充缺失基因或清除异常基因。通过不同病毒作为载体，可使目的基因较稳定地在视网膜组织内表达。相关研究表明，视网膜色素变性基因治疗是可行且有效的，但病毒载体的长期安全性以及治疗的长期有效性仍需进一步观察。

神经保护治疗包括使用神经营养因子，它能促进神经元存活、生长、分化，并维持其功能，减缓感光细胞的变性和死亡，从而减慢疾病进展；其次是杆细胞来源的视锥细胞活性因子，它可通过抗氧化反应激活细胞因子活性，保护视锥细胞。

目前视网膜色素变性尚无有效疗法，多个研究中心正在开展相关探索，未来或许能为患者带来转机。这种疾病常伴随多种并发症，需要分别处理。

白内障是常见并发症之一，多在病程中期出现，表现为后囊下混浊。虽然混浊范围通常不大，但位置常在视轴区，会明显影响中心视力并引起畏光。对此可考虑超声乳化联合人工晶状体植入术，但部分患者术后视网膜色素变性进展可能加快，且视力改善程度有限。

屈光异常在视网膜色素变性患者中较普通人群更为多见，尤其是高度近视和高度远视。远视倾向见于CRB1、LRAT、NR2E3基因突变相关患者，而近视则常见于Usher综合征以及RP1、RBP3、ZNF408、RPGR、RP2基因突变相关患者。

黄斑水肿也经常发生，可导致视力下降。急性发作时可用每日500毫克或更少剂量的乙酰唑胺钠等碳酸酐酶抑制剂治疗，但多数患者的黄斑水肿呈慢性过程，上述治疗往往效果不佳，局部滴用碳酸酐酶抑制剂眼药水通常无效。

玻璃体可出现轻度炎症反应，常伴有黄斑水肿、荧光血管造影显示血管渗漏以及早期白内障。这类炎症一般无需特殊处理，但部分病例视网膜周边会出现大量渗出物，进而引发视网膜脱离并迅速导致失明，这种情况多见于CRB1突变相关患者，可采用冷冻疗法或激光治疗。

视网膜色素变性还可合并闭角型青光眼，但因原发病的存在容易被忽略。通常需要激光或手术干预，值得注意的是，这类患者接受青光眼滤过性手术后容易发生浅前房或前房消失。

视网膜色素变性具有遗传性，目前治疗手段仍在研究和临床试验阶段。若发现儿童携带致病基因，可进行相关咨询，为日后视力变化带来的身心影响做好准备。

日常生活管理方面，患者应注意补充维生素A以减缓夜盲症；外出时佩戴墨镜，避免强光直射和紫外线损伤视细胞。

特殊注意事项包括：确诊患者应避免过量补充维生素E，否则可能加重疾病进展；吸烟会加速病情，因此患者必须禁止吸烟，包括二手烟。由于本病以隐性遗传为主，先辈中常有近亲结婚史，应禁止近亲结婚。

预防方面，有家族史的夫妻在生育前应进行遗传咨询。早期筛查非常重要，因为本病早期表现为夜盲，常在儿童或少年期发病，随年龄增长症状逐渐加重。