肺曲霉病

肺曲霉病（pulmonary aspergillosis）是由曲霉属真菌引起的肺部感染性疾病，致病菌以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉等最为多见。患者临床表现缺乏特异性，反复咳嗽、咯血是其主要症状。曲霉属在自然界分布极广，正常人群几乎不可避免地会吸入曲霉孢子，但多数情况下并不致病；然而，长期应用激素、免疫抑制剂以及免疫功能低下者，如艾滋病、肿瘤、器官移植、糖尿病且血糖控制欠佳的患者，则容易发生肺曲霉病。

本病呈散发性，世界各地均有发病，近年来发病率呈逐年增高趋势。曲霉孢子主要以枯死的植物、动物的排泄物为营养源，常见于农田、马棚、牛栏、谷仓等潮湿环境中。曲霉的分生孢子头可释放大量分生孢子，悬浮于室内外空气中，人类通过呼吸道吸入孢子而感染。肺曲霉感染的主要途径是经呼吸道吸入曲霉孢子，部分免疫功能低下的患者也可由其他部位的曲霉感染经血行播散至肺。曲霉病的发生、发展与曲霉暴露剂量、感染途径、机体免疫状态及特异体质有关。曲霉属于条件致病菌，对免疫功能正常者一般不致病，只有免疫功能低下人群感染后易发病，例如艾滋病患者、有严重慢性基础疾病者，以及长期大量使用激素、抗菌药物、免疫抑制剂或接受器官移植（特别是骨髓移植）的患者。此外，农民、园艺工作者等因经常接触腐烂植物及野生或家禽动物皮毛，也属于本病高发人群。

肺曲霉病通常可分为寄生性（曲霉球）、过敏性（变态反应性）和侵袭性肺曲霉病三种类型。肺曲霉球是曲霉在肺内的良性寄生状态，曲霉在原有肺部空洞内缓慢生长，菌丝与细胞碎片、黏液等物质在空洞内形成球体，故称曲霉球。在我国，形成空洞的基础疾病以空洞型肺结核最常见。过敏性肺曲霉病包括变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、真菌致敏性重症哮喘和过敏性肺炎，其中ABPA由烟曲霉致敏引起，表现为慢性支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。侵袭性肺曲霉病通常指急性侵袭性肺曲霉病（IPA），最为常见且病情凶险，患者多存在危险因素或基础疾病，早期症状有咳嗽、发热和咯血，严重者可出现气促及呼吸衰竭。不同类型可单独存在，也可合并发生，同时存在两种或以上类型时称为混合型肺曲霉病，又称曲霉重叠综合征。

肺曲霉病是由曲霉菌感染引起的肺部疾病，多见于免疫功能低下人群。正常人吸入曲霉孢子后，部分孢子被直接清除，其余被免疫系统消灭；当机体免疫力下降时，孢子无法被完全清除，可侵入呼吸道上皮细胞并繁殖，从而引发肺曲霉病。此外，霉菌也可入血，若患者皮肤有创伤并直接接触曲霉，菌丝可穿透血管，导致血管炎、血管周围炎、形成菌栓或血栓，进而引起组织缺血坏死，形成局部病灶。

诱发因素方面，慢性基础疾病、长期持续应用激素3周以上、近30天内接受免疫抑制治疗、艾滋病、器官移植、创伤、长期住重症监护室（ICU）、大手术等导致免疫功能低下的患者均为高危人群。另外，长期在农田、牛栏、马棚、谷仓等潮湿环境劳作，或经常接触野生及家禽动物、飞鸟皮毛以及腐烂植物的人群也易发病。

肺曲霉病的起病形式多样，既可为急性发作，也可呈现慢性进展。急性期患者常出现发热、咳嗽、咯血、呼吸困难等表现；慢性病程者则可能伴有疲乏、消瘦等消耗性症状。不同类型的肺曲霉病，其症状表现各有特点。过敏性支气管肺曲霉病患者可有喘息、刺激性干咳、疲乏等症状，病情严重时会出现呼吸困难，部分患者还伴有发热、寒战。若为短期接触过敏原后发病，脱离接触后症状可自行缓解。肺曲霉球通常无症状，少数患者可发生咯血，偶有发热、咳嗽；极少数情况下，可能出现危及生命的大咯血。侵袭性肺曲霉病的临床表现与机体免疫状态密切相关，免疫抑制越严重，病情进展越迅速，早期即可出现呼吸衰竭。其常见症状包括咳嗽、发热、咯血，当病变范围广泛时，会出现气急和呼吸困难。此外，部分慢性肺曲霉球患者还可能伴随消瘦、疲乏等全身表现。

当患者突然出现无法解释的反复咳嗽、咯血、高热、呼吸急促等症状时，尤其是免疫功能低下者，应及时就医。若突发呼吸困难或咯血量较大，需立即就诊或拨打120急救电话。肺曲霉病应前往呼吸科、感染科或急诊科就诊。医生诊断肺曲霉病时，通常需结合危险因素、临床表现、影像学检查及实验室检查结果进行综合判断。影像学上若出现“空气新月征”或“晕轮征”等典型表现，可提示诊断，但多数患者影像学表现并不典型，部分早期患者甚至可表现为正常，因此还需通过多次痰培养或肺泡灌洗液培养出曲霉菌，或GM试验阳性，尤其对于有中性粒细胞减少等危险因素的患者，方可考虑临床诊断。肺组织病理活检发现菌丝或孢子是诊断的金标准，但因其为有创操作，临床应用受限。体格检查方面，肺部查体通常无特征性发现，少数患者听诊可闻及啰音。相关检查包括：血常规检查中，侵袭性肺曲霉病可见白细胞、中性粒细胞升高，过敏性支气管肺曲霉病则血嗜酸性粒细胞可能升高。影像学检查中，X线早期可见局限性或双肺多发浸润影或结节状阴影，随病情进展病灶可融合实变或坏死形成空洞，周围可有“空气新月”样环形透亮区。CT检查对于怀疑侵袭性肺曲霉病的患者均应进行，早期表现为肺结节样变，周围环绕低密度磨玻璃影，即“晕轮征”；发病10~15天后，病灶出现液化、坏死，表现为空腔阴影或“新月征”。病理检查可通过支气管镜活检、经皮肺穿刺活检或肺组织手术切除获取标本，染色后可见大小规范、呈Y型两分叉分割的菌丝或孢子，为诊断金标准，但组织学结果阴性不能排除侵袭性肺曲霉病。特殊检查方面，GM试验（血清半乳甘露聚糖抗原检测）利用曲霉菌细胞壁特有的多糖成分，通过检测血清或支气管肺泡灌洗液中的GM抗原，为早期诊断提供依据，其中支气管肺泡灌洗液的特异度高于血清。曲霉IgG抗体检测通常用于免疫功能正常的过敏性支气管肺曲霉病和肺曲霉球的诊断。肺曲霉病需与肺炎、肺结核、肺癌等疾病鉴别。肺炎起病急，有发热、咳嗽、咳痰等症状，血白细胞和中性粒细胞增高，胸片呈密度淡且均匀的片状或斑片状阴影，但病程较短，抗菌治疗后体温迅速下降，1~2周阴影可明显吸收。肺结核患者有疲乏、消瘦等消耗性症状，但影像学上空洞壁较厚，病灶周围有卫星灶，病原学检查可发现结核杆菌。肺癌患者多有长期吸烟史，表现为刺激性咳嗽、痰中带血、胸痛和消瘦，但胸部X线或CT显示肿块呈分叶状，有毛刺、切迹，病理活检可发现癌细胞，以此鉴别。

肺曲霉病的治疗以药物为主，抗真菌药是核心，但过敏性支气管肺曲霉病还需联合激素。若药物无效且病灶局限，或患者出现大咯血，则需考虑手术。

急性期处理：当患者突然大量咯血时，可先尝试支气管动脉栓塞；若效果不佳且病灶局限，可行手术切除。

一般治疗：住院期间应积极去除感染诱因，如佩戴口罩、注意个人卫生，同时加强营养支持，以增强机体免疫功能。

药物治疗：由于个体差异，用药没有绝对的最好或最快，除常用非处方药外，应在医生指导下结合个人情况选择合适药物。抗真菌药是主要选择，但所有此类药物对肝脏、肾脏及神经系统均有副作用，因此肝肾功能不全者需慎用，用药期间应严格监测肝肾功能，必要时及时停药。

常用抗真菌药分三类：

- 三唑类：包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，其中伏立康唑是首选，临床使用广泛、疗效最佳。疗程通常至少6~12周，具体根据治疗反应决定。停药前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复。

- 多烯类：以两性霉素为代表，两性霉素B应用较多；两性霉素脂体类常用于伏立康唑治疗无效时的补救治疗。

- 棘白菌素类：包括米卡芬净和卡泊芬净，用于单药治疗效果不佳、多部位感染或耐药曲霉菌感染的患者。此时伏立康唑联合棘白菌素类疗效明显优于单纯三唑类，但通常不建议直接作为主要治疗。

手术治疗：适应证为大咯血、内科治疗无效、病灶局限且未累及胸膜、肺功能较好的患者。手术方式包括开胸手术和胸腔镜手术，原则是尽可能切除病灶并保留正常肺组织。根据病灶位置和大小，可选择楔形切除、肺段切除、肺叶切除或全肺切除。并发症有脓胸、气胸、支气管胸膜瘘、乳糜胸、伤口延迟愈合、出血、呼吸衰竭、心律失常甚至死亡。

注意事项：免疫功能低下的患者术后仍需抗真菌治疗；病灶未完全切除者需密切随访，每3个月动态监测影像学、曲霉IgG抗体定量及炎症指标，若疾病复发或进展，应及时使用抗真菌药物。

其他治疗：随着支气管镜介入技术发展，可在支气管镜下通过X线定位、微波、电凝等技术清除肺曲霉球，反复钳夹、冲洗病灶，创伤小、恢复快，还能同时处理双肺病变。术后需口服抗曲霉药物。

肺曲霉病的预后因类型而异：过敏性支气管肺曲霉病病情相对较轻，进展缓慢；单纯性肺曲霉球手术疗效好，术后5年生存率较高，但若不去除致病因素可能复发；侵袭性肺曲霉病进展迅速，病情可快速恶化，出现呼吸衰竭等并发症，病死率极高。

常见并发症包括呼吸衰竭、支气管扩张、过敏性肺炎和肺纤维化。

部分经手术治疗的肺曲霉球患者，若术后仍免疫功能低下，且继续暴露于潮湿等利于曲霉菌生长的环境，则很可能复发。

肺曲霉病的日常管理核心在于减少曲霉菌暴露、维持环境清洁，并针对高危人群采取预防措施。曲霉菌广泛存在于潮湿环境，以枯死植物和动物排泄物为营养源，常见于农田、马棚、牛栏、谷仓等场所。因此，免疫功能低下或长期使用激素、免疫抑制剂的患者应尽量远离这些区域。

家庭护理方面，保持居住环境干燥、清洁、通风良好，定期打扫易霉变物品和空间，必要时进行消毒隔离。同时，关注患者心理状态，若出现情绪异常应及时疏导，帮助其建立积极心态。

日常生活管理需注意运动、饮食和生活习惯。运动宜选择中等强度项目，如慢跑、羽毛球，以增强体质。饮食应清淡易消化，多摄入牛奶、鸡蛋、肉类等高蛋白食物，避免食用已发霉变质的食品。生活习惯上，应定期打扫卫生、及时通风、外出佩戴口罩，远离谷仓、马棚、农田等易堆积腐烂植物和动物排泄物的环境。

预防肺曲霉病的关键在于减少高危因素。对于免疫力低下的高危患者，应避免园艺和农业劳作，减少接触施工和返修现场，远离存放谷物的建筑。器官移植住院患者，有条件时安置于防护病房，否则入住单人病房，病房内禁止放置鲜花和绿色植物，且远离施工场地。严格消毒措施包括定期对病房空气消毒、对手术器械严格消毒、规范无菌操作，防止接触被曲霉菌污染的器械。药物管理方面，合理使用抗菌药物和激素，在病情允许时减少或停用免疫抑制剂。对于易导致免疫力低下的基础疾病，应积极治疗原发病，同时注意休息、饮食和锻炼，提高免疫力。高危人群应定期进行鼻咽拭子和痰培养，以便早诊断早治疗，并可预防性使用泊沙康唑、伏立康唑和（或）米卡芬净，有效预防本病。