肾透明细胞癌

肾透明细胞癌是一种起源于肾小管上皮细胞的腺癌，属于最常见的肾癌病理亚型，其占比约为肾癌的60%~85%。该病在双侧肾脏的发病率相近，但少于5%的病例可呈多中心性发生或累及双侧肾脏。典型临床表现包括血尿、腰痛和肾区肿物，目前手术是首选的治疗手段。

发病情况方面，肾透明细胞癌多见于50~70岁人群，男性发病率高于女性，男女比例约为2：1~3：1。

病理特征上，肿瘤呈实体性结构，可出现灶状钙化及厚纤维间隔；与透明细胞癌不同，瘤体中的血管为厚壁血管，而非薄壁血管。瘤细胞体积大，呈多角形，胞质透明略呈网状，细胞膜非常清晰（嫌色细胞），亦可见嗜酸性胞质的瘤细胞。瘤细胞核的核周空晕是此型的特征之一，并可见双核细胞。Hale胶体铁染色显示肿瘤细胞质呈弥漫阳性。

近年来研究发现，嫌色细胞癌存在嗜酸细胞型亚型，其组织学特征包括：小细胞伴有纤细的嗜酸性颗粒状胞质；嗜酸性细胞位于细胞巢的中央，而胞质苍白的细胞位于细胞巢的周边处；细胞核不规则皱缩，染色质凝聚呈块状，可见双核细胞和核周空晕；也可见圆形的细胞。

常用的免疫组化抗体检测结果包括：CK7阳性，CD117阳性，vimentin阴性，CMA弥漫阳性，lectins和parvalbumin阳性，肾细胞癌抗原弱阳性，CD10阴性。特殊染色方面，胞质呈Hale胶体铁阳性反应。

病理分级是重要的预后相关因素。2016版病理分级在原Fuhrman四级分级系统上做了进一步调整，增加了客观评价标准，形成WHO/ISUP病理分级系统，使之在实践中操作性更强，重复性更好。

肾透明细胞癌的病因尚不明确，但已知的可能发病相关因素包括遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压药物治疗等。其中，吸烟和肥胖是目前已知的致癌危险因素。

遗传性因素方面，研究发现大部分肾透明细胞癌中，细胞存在VHL基因缺失或失活。

吸烟同常见类型肾癌一样，也被认为是肾透明细胞癌的发病因素之一。

肥胖程度一般用体重指数（body mass index，BMI）来表示，体重指数增加则患肾癌的危险性增加。肥胖增加肾癌风险的具体机制还未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。

高血压及抗高血压药物方面，一些大型研究显示高血压和其相关药物使用可能是肾癌发病因素之一。高血压病患者、使用利尿剂特别是噻嗪类利尿药以及其他抗高血压药物的人，患肾癌的危险性会增加1.4~2倍。很难区分到底是高血压本身还是抗高血压药物引起肾癌，因为所有研究中这两者往往同时存在。

免疫力低下方面，有报道提示免疫力低下能够增加肾癌患病风险。

其他因素方面，有证据表明饮酒、职业暴露于三氯乙烯、石棉、多环芳香烃等物质，以及高雌激素的女性等都有可能增加患肾癌的风险。

肾透明细胞癌的临床表现复杂多变，部分症状源于肿瘤本身，部分则可能由癌细胞分泌的激素或转移灶引发。随着健康体检普及，多数患者因影像学偶然发现而就诊。早期肾癌常无典型症状，当血尿、腰痛、腹部包块三联征同时出现时，约60%的患者至少已达T3期；若出现左侧精索静脉曲张，则提示可能合并左肾静脉瘤栓，因此早期诊断对治疗至关重要。

肾透明细胞癌可能伴随副瘤综合征，其并非由原发肿瘤或转移灶直接引起，而是肿瘤分泌产物间接导致异常免疫反应或其他不明原因，累及内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统。发生率约30%，表现包括高血压、红细胞沉降率增快、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症及凝血机制异常等。

部分患者以转移灶症状为首发表现，如骨痛、骨折、咳嗽、咯血。体格检查可发现颈部淋巴结肿大、继发性精索静脉曲张及双下肢水肿，后者提示肿瘤可能侵犯肾静脉和下腔静脉。转移性肾癌中，常见转移部位及发生率依次为：肺转移48.4%，骨转移23.2%，肝转移12.9%，肾上腺转移5.2%，皮肤转移1.9%，脑转移1.3%，其他部位7.1%。

发现肾脏占位或出现血尿、腰痛、腹部肿块等典型表现时，应尽快到泌尿外科或肿瘤科门诊就诊。医生会安排一系列化验和影像检查，对病情做全面评估，再制定后续治疗方案。肾透明细胞癌的临床诊断主要依赖实验室与影像学手段，最终确诊需要病理活检。

实验室检查是基础环节，目的是判断患者全身状况能否耐受相应治疗。常规项目包括尿常规、血常规、红细胞沉降率、血糖、血钙、肾功能（血尿素氮、血肌酐和肾小球滤过率）、肝功能、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶等。若计划进行有创操作或手术，还需检查凝血功能。肾癌患者这些指标常出现异常，比如血尿、红细胞增多或低血红蛋白、血沉加快、高血糖、高血钙、肝肾功能异常等。当肿瘤靠近或侵犯肾盂时，还要做尿细胞学检查。

影像学检查在肾癌诊治各阶段都扮演重要角色。随着体检和早癌筛查普及，目前超过50%的肾癌是在影像检查中偶然发现的。影像手段既能发现、定位、定性和分期原发肿瘤，也能在术中辅助定位，术后或非手术治疗期间则用于随访监测。不同检查方法各有优劣，需根据临床需要规范选择。

胸部X线片是肾癌患者的常规检查，若发现可疑结节或临床分期达到Ⅲ期及以上，应加做胸部CT。腹部超声是发现肾肿瘤最简便常用的方法，无辐射、经济、普及率高，常作为临床疑诊肾脏肿瘤的首选。超声造影有助于鉴别肿瘤良恶性，尤其适用于慢性肾衰竭或碘过敏无法做增强CT的患者，以及复杂性肾囊肿的鉴别。无症状肾癌多在超声检查中被发现。若超声提示实性肿瘤，建议进一步做超声造影、CT或MRI。

腹部CT是肾癌术前诊断和术后随访最常用的检查，需包含平扫和增强扫描。CT对大多数肾肿瘤能做出定性诊断，敏感度和特异度较高，因此经CT明确诊断且拟手术的患者无需术前穿刺。肾透明细胞癌在CT上常有典型“快进快出”表现：平扫呈不均匀等或低密度圆形、椭圆形肿块，增强后皮髓质期呈中高度强化，肾实质期密度低于肾实质。肿瘤内坏死、出血常见。CT还能提供更多信息，如静脉系统是否受侵（T分期）、区域淋巴结是否转移（N分期）、邻近器官有无转移（M分期）、有无变异血管（CTA），以及双肾形态和功能的粗略评估。

腹部MRI也是术前诊断和术后随访的常用方法，适用于CT对比剂过敏、孕妇等不宜做CT的患者。MRI对肾癌诊断的敏感度和特异度等于或略高于CT，尤其在显示肾静脉和下腔静脉瘤栓方面比CT更准确，因此这类情况优先选择MRI。

PET在肾癌中的应用存在争议。2018年EAU和NCCN指南不推荐PET用于肾癌诊断和随访，但多项研究显示PET-CT对淋巴结转移和远处转移的显示优于传统影像，尤其在骨转移或骨骼肌转移方面更有优势，还能通过葡萄糖代谢变化早期监测疗效、预测预后。2017年CSCO指南提出，PET或PET-CT可用于明确有无远处转移或评估全身治疗疗效。

核素骨显像用于探查骨转移及随访。有骨痛、血清碱性磷酸酶升高或临床分期≥Ⅲ期的患者应做骨扫描。核素骨显像发现骨转移比X线片早3~6个月，若可疑，需对局部做断层融合显像或MRI、CT验证。核素肾动态显像能准确评估术前双肾和分肾功能，有助于手术方案决策。

肾透明细胞癌需与多种疾病鉴别。单纯性肾囊肿典型者影像上容易区分，但囊肿内出血或感染时可能误诊为肿瘤；而部分内部均匀、低回声的肾透明细胞癌在体检中也可能被误认为囊肿。对于囊壁不规则增厚、中心密度较高的囊肿，需警惕囊性肾癌可能。肾动脉造影可见边界光滑的无血管区，周围血管弧形移位；超声见圆形无回声暗区。

肾错构瘤（肾血管平滑肌脂肪瘤）是常见良性肿瘤，因含脂肪成分，B超、CT和MRI多能定性诊断，容易与肾细胞癌鉴别。B超示肿块内中强回声，CT示负值区域，增强后仍为负值；血管造影显示注射肾上腺素后肿瘤血管与肾血管一同收缩。而肾细胞癌B超为中低回声，CT值低于正常肾实质，增强后CT值增加但不如正常肾组织明显，血管造影显示注射肾上腺素后肾血管收缩但肿瘤血管不收缩，肿瘤血管特征更明显。

肾脏淋巴瘤少见但不罕见，影像缺乏特点，呈多发结节状或弥漫浸润，肾脏外形增大，腹膜后淋巴结常受累。肾盂癌也可出现间歇性无痛性全程肉眼血尿，但程度较重、发生早且频繁。IVU及逆行造影示肾盂肾盏不规则充盈缺损，肾脏大小形态无明显改变，无肾轴旋转；肾盂镜可见突入肾盂腔的新生物；尿脱落细胞检查可找到肿瘤细胞。

肾血管平滑肌脂肪瘤可有腰痛、腰腹肿块及血尿。尿路平片见不规则低密度区；超声见均匀分布的强光点；肾动脉造影实质期呈葱皮样分层排列；CT见密度不均肿块，含脂肪多，CT值为-40~-90Hu。肿瘤易自发破裂出血，导致突发严重血尿或休克。成人肾胚胎瘤表现为腰痛及肿块，但肿块生长迅速，患者多以腹部肿块为主诉，血尿不严重。逆行肾盂造影可见肾盂肾盏因肿瘤破坏而大部分消失；超声呈细小的散在光点，亮度与肾皮质回声相等或略强。

肾透明细胞癌的影像学检查选择需依据不同方法的特点和患者具体情况而定。胸部X线检查是肾癌患者的常规项目，需拍摄正侧位片；若发现可疑结节或临床分期达到Ⅲ期及以上，则应进一步行胸部CT。腹部超声是发现肾肿瘤最简便且常用的手段，经济、无辐射、普及率高，常作为临床疑诊肾脏肿瘤的首选检查。许多无症状肾癌是在超声检查中偶然发现的。超声还能用于鉴别肿瘤良恶性，尤其适用于慢性肾功能衰竭或碘过敏而不能做增强CT的患者，以及复杂性肾囊肿的鉴别。若超声提示实性肾肿瘤，则建议加做超声造影、CT或MRI以明确性质。腹部CT是肾癌术前诊断和术后随访最常用的方法，需包含平扫和增强扫描。CT对大多数肾肿瘤能做出定性诊断，敏感度和特异度较高，因此经CT明确诊断且拟行手术的患者无需术前穿刺。肾透明细胞癌在CT上常表现为对比剂“快进快出”：平扫呈不均匀等或低密度的圆形或椭圆形肿块，增强后皮髓质期呈中到高度强化，肾实质期密度低于肾实质，且肿瘤内常见坏死和出血。CT还能提供肿瘤侵犯范围的信息，包括静脉系统是否受侵（T分期）、区域淋巴结是否转移（N分期）、邻近器官有无转移（M分期）、有无变异血管（CTA），以及双肾形态和功能的粗略评估。腹部MRI也是肾癌术前诊断和术后随访的常用方法，适用于对CT对比剂过敏、孕妇或其他不适合CT检查的患者。MRI对肾癌诊断的敏感度和特异度等于或略高于CT，尤其在显示肾静脉和下腔静脉瘤栓方面比CT更准确，因此对于这类病变，MRI可能是优于CT的选择。关于PET，2018年EAU和NCCN指南不推荐将其用于肾癌的诊断和随访，但多项研究显示PET-CT对肾癌淋巴结转移和远处转移的检出优于传统影像，尤其在骨转移或骨骼肌转移方面更具优势，还能通过葡萄糖代谢变化早期监测疗效和预测预后。2017年CSCO指南则提出，PET或PET-CT可用于明确有无远处转移或对全身治疗进行疗效评价的患者。核素骨显像用于探查骨转移及随访治疗，有骨痛等骨相关症状、血清碱性磷酸酶升高或临床分期≥Ⅲ期的患者应行骨扫描。核素全身骨显像发现骨转移比X线片早3~6个月，若示可疑骨转移，需对可疑部位进行局部断层融合显像或MRI、CT等验证。核素肾动态显像能准确评价术前双肾和分肾功能，有助于指导手术方案决策。肾透明细胞癌需与多种疾病鉴别。单纯性肾囊肿典型者影像上易与肾癌区分，但囊肿内出血或感染时可能误诊为肿瘤；而有些肾透明细胞癌内部均匀、呈很弱的低回声，在体检筛查时易被误诊为肾囊肿。对于囊壁不规则增厚、中心密度较高的肾囊肿，需综合分析，警惕囊性肾癌。肾动脉造影中，囊肿表现为边界光滑的无血管区，周围血管弧形移位；超声可见肾实质内边界清晰的圆形无回声暗区。肾错构瘤又称肾血管平滑肌脂肪瘤，是常见的肾脏良性肿瘤，因影像学普及而越来越多见。典型错构瘤因含脂肪成分，在B超、CT和MRI上可定性诊断，易与肾细胞癌鉴别。B超示肿块内有中强回声区，CT示肿块内有CT值为负数的区域，增强后仍为负值；血管造影显示注射肾上腺素后肿瘤血管与肾脏本身血管一同收缩。而肾细胞癌B超示肿块为中低回声，CT值低于正常肾实质，增强后CT值增加但不如正常肾组织明显；血管造影显示注射肾上腺素后肾脏血管收缩但肿瘤血管不收缩，肿瘤血管特征更明显。肾脏淋巴瘤少见但不罕见，影像学缺乏特点，呈多发结节状或弥漫性湿润肾脏，使肾脏外形增大，腹膜后淋巴结多受累。肾盂癌也可出现间歇性无痛性全程肉眼血尿，但程度较重、发生早且频繁。IVU及逆行造影示肾盂肾盏有不规则充盈缺损，肾脏大小及形态无明显改变，无肾轴旋转；肾盂镜检查可见突入肾盂腔内的新生物；尿脱落细胞检查可发现肿瘤细胞。肾血管平滑肌脂肪瘤可有腰痛、腰腹肿块及血尿。尿路平片可见不规则低密度区；超声检查为许多均匀分布的强光点；肾动脉造影实质期因组织密度不同而呈葱皮样分层排列；CT检查可见密度不均的肿块，含脂肪量较多，CT值为-40~-90Hu。肿瘤易发生自发性破裂出血，导致突发性严重血尿或休克。成人肾胚胎瘤表现为腰痛及肿块，但肿块生长迅速，患者多以腹部肿块为主要症状，血尿较不严重。逆行肾盂造影可见肾盂肾盏常因肿瘤破坏而大部分消失；超声检查呈细小的散在光点，其亮度与肾皮质回声相等或略强。

肾透明细胞癌的治疗方案并非一概而论，而是建立在影像学检查所确定的临床分期，以及辅助检查对患者耐受能力的评估之上。医生会结合这两方面因素，为患者选择恰当的治疗方式。对于接受手术的患者，术后还需依据病理学检查结果明确病理分期，进而决定后续治疗及随诊安排。就治疗原则而言，局限性或进展性肾透明细胞癌以外科手术为主要手段；而晚期或转移性肾透明细胞癌则更侧重于综合治疗与对症支持治疗。关于药物治疗，需要明确的是，由于个体差异，并不存在绝对最好或最快的药物，除常用非处方药外，患者应在医生指导下，结合个人情况选择最合适的方案。自2005年索拉非尼获批用于转移性肾癌治疗后，晚期转移性肾癌的治疗进入了靶向治疗时代。截至目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准十余种药物及方案用于转移性肾癌。这些药物按作用机制主要分为抗VEGF/VEGFR途径，包括舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等。

针对肾透明细胞癌等肾癌类型的系统治疗，药物选择涵盖多个作用机制。mTOR通路抑制剂有依维莫司和替西罗莫司；免疫检查点抑制剂包括伊匹单抗；程序性死亡受体抑制剂有纳武单抗；此外还有细胞因子类药物如白介素-2和IFN-α，以及化疗药物吉西他滨和多柔比星。化疗并非普遍适用，主要考虑用于具有肉瘤样分化的转移性肾癌患者，集合管亚型和髓质亚型也可纳入化疗考量。联合用药方案较为多样：贝伐珠单抗联合IFN-α可用于部分患者；纳武单抗联合伊匹单抗适用于中-高风险晚期透明细胞为主型肾细胞癌；仑伐替尼联合依维莫司可作为晚期透明细胞为主型肾细胞癌的二线治疗，也适用于晚期非透明细胞为主型肾细胞癌；贝伐珠单抗联合厄洛替尼或联合依维莫司，均适用于部分进展性乳头状肾细胞癌，包括HLRCC患者。在国内，已获批用于晚期肾癌治疗的药物包括培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、依维莫司、白介素-2和IFN-α等。

对于晚期透明细胞型肾细胞癌，一线治疗目前以分子靶向治疗为首选。肾透明细胞癌的发病机制中，多数肿瘤细胞存在VHL基因缺失或失活，进而使HIF基因上调，并导致PDGF、VEGF、CaIX等基因过度表达，这些生物学机制构成了分子靶向治疗的应用基础。舒尼替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括血管内皮生长因子受体1-2（VEGFR1-2）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α，PDGFR-β）、干细胞生长因子受体（c-KIT）以及FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3），通过抑制这些靶点发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。2007年《新英格兰杂志》报道了一项Ⅲ期临床研究，该研究将舒尼替尼与α干扰素以1：1的比例随机分配，用于一线治疗转移性肾透明细胞癌，共入组750例患者，其中90%的患者属于MSKCC中低度风险。结果显示，舒尼替尼组的中位无进展生存期（PFS）为11个月，而α干扰素组为5个月，风险比（HR）为0.42，95%置信区间为0.32~0.54。

在肾透明细胞癌的治疗中，舒尼替尼的疗效数据来自一项关键研究：与对照组相比，其客观缓解率分别为31%和6%，差异具有统计学意义（P＜0.001）；中位生存期分别为26.4个月和21.8个月，P值为0.051。这些结果奠定了舒尼替尼作为一线治疗肾透明细胞癌的地位。针对中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究进一步显示，舒尼替尼的客观有效率为31.1％，中位无进展生存期为14.2个月，中位总生存期为30.7个月。基于上述临床数据，推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。此外，索拉非尼是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，其抗肿瘤作用具有双重机制：一方面抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR以及c-KIT、FLT-3、MET等靶点，从而抑制肿瘤生长。

2009年《临床肿瘤学杂志》报道了一项针对转移性肾透明细胞癌一线治疗的Ⅱ期临床研究，该研究将索拉非尼与α干扰素按1∶1的比例进行对比，共入组189例患者。索拉非尼的用法为400mg每日2次，α干扰素为900万单位每周3次；索拉非尼组在疾病进展后可将剂量加至600mg每日2次，而干扰素组在进展后则可交叉接受索拉非尼治疗。结果显示，索拉非尼组与α干扰素组的中位无进展生存期分别为5.7个月和5.6个月，两组出现肿瘤缩小的比例分别为68.2%和39.0%，且索拉非尼组的生活质量评分更优，耐受性也更好。后续一项以索拉非尼作为对照、用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）显示，索拉非尼的客观有效率为24％，中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为29.3个月。此外，国内索拉非尼的注册临床研究为一项由研究者发起的多中心临床研究（IIT研究），共纳入62例患者，结果显示客观有效率为19.4％，疾病控制率为77.4％，中位无进展生存期为9.6个月。

在肾透明细胞癌的治疗中，索拉非尼的一线地位已发生变化。由于缺乏大型研究证实其一线治疗的有效性，且替代药物不断增多，NCCN指南目前不再推荐索拉非尼作为一线选择。一项国内多中心回顾性研究纳入了845例晚期肾癌患者，比较一线索拉非尼与舒尼替尼的疗效，结果显示索拉非尼组的中位无进展生存期为11.1个月，舒尼替尼组为10.0个月（P=0.028），两组中位总生存期均为24个月，无显著差异。尽管如此，索拉非尼耐受性良好，在亚洲人群中有效率较高，因此国内部分肾癌患者仍可考虑将其作为一线治疗方案。培唑帕尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR1~3、PDGFRα-β和c-KIT。其治疗转移性肾癌的证据来自国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示培唑帕尼的中位无进展生存期为11.1个月，客观缓解率达30％，显著优于安慰剂组，最终生存分析显示中位总生存期为22.6个月。

在转移性肾癌的一线治疗中，一项名为COMPARZ的国际多中心Ⅲ期临床研究对比了培唑帕尼与舒尼替尼的疗效，国内多家中心参与了该试验。独立评估结果显示，培唑帕尼组的中位无进展生存期为8.4个月，舒尼替尼组为9.5个月，统计学上达到非劣效标准。在次要终点方面，两组的客观缓解率分别为31％和25％，中位总生存期分别为28.4个月和29.3个月，且培唑帕尼在生活质量评分上优于舒尼替尼。该研究共纳入367例亚洲患者，其中包括中国受试者，亚组分析显示亚洲患者接受培唑帕尼治疗的中位无进展生存时间为8.4个月，与欧美人群相比无显著差异。基于这些临床数据，推荐培唑帕尼作为晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗选择。此外，阿昔替尼是一种新一代的VEGFR1~3受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

2013年《柳叶刀》发表的一项随机对照Ⅲ期临床研究，将288例晚期肾透明细胞癌患者按2∶1比例随机分配至阿昔替尼组或索拉非尼组，作为一线治疗。结果显示，阿昔替尼组的中位无进展生存期为10.1个月，索拉非尼组为6.5个月，风险比为0.77（95%置信区间0.56~1.05）。尽管阿昔替尼使无进展生存期延长了3.6个月，但由于入组病例数较少，差异未达到统计学显著水平，不过这一结果仍提示阿昔替尼在晚期肾透明细胞癌一线治疗中具有临床活性。基于该临床研究数据，阿昔替尼被推荐作为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗选择。另一药物卡博替尼是一种口服小分子激酶抑制剂，靶点包括VEGFR、MET和AXL等。根据国外临床研究数据，卡博替尼被推荐用于中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗。

在转移性肾癌的一线治疗中，贝伐珠单抗联合干扰素-α是一种被临床研究证实的方案。贝伐珠单抗属于抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体，与IFN-α联用，其疗效主要基于国外的AVOREN研究和CALGB90206研究。AVOREN研究显示，该联合方案一线治疗的中位无进展生存期为10.2个月，客观有效率为30.6％，中位总生存期达到23.3个月，均优于单纯干扰素对照组。CALGB90206研究同样得出了类似结论。不过，国内贝伐珠单抗的适应证目前仅限于转移性结直肠癌，尚缺乏针对转移性肾癌的临床数据。基于现有证据，推荐贝伐珠单抗联合IFN-α用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。

替西罗莫司（temsirolimus，CCI-779）属于mTOR抑制剂，其抗肿瘤作用不仅源于对mTOR信号的抑制，还通过抑制缺氧诱导因子HIF-1的转录，减少VEGF、PDGF、TGF等血管相关生长因子的刺激，进而阻断肿瘤血管生成。在转移性肾癌的一线治疗中，替西罗莫司的疗效证据主要来自国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究（ARCC研究），该研究仅纳入预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位总生存期为10.9个月，中位无进展生存期为5.5个月，均优于IFN-α治疗组。另一项针对亚洲人群的非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究，入组了中国、日本及韩国共82例转移性肾癌患者，结果显示临床获益率为48％，客观有效率为11％，中位无进展生存时间为7.3个月。尽管替西罗莫司尚未在中国批准上市，但基于上述临床数据，推荐其用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗。

在晚期肾透明细胞癌的治疗中，免疫治疗已取得重要进展。纳武单抗是一种针对程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，而伊匹单抗则能阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。这两种药物联合使用的依据来自一项名为CheckMate214的多中心随机对照Ⅲ期临床研究，该研究共纳入1082例晚期或转移性中高危肾癌患者，比较了纳武单抗联合伊匹单抗与舒尼替尼作为一线治疗的效果。结果显示，在IMDC中高危晚期肾癌的一线治疗中，联合治疗组的客观缓解率显著高于舒尼替尼组（42%对27%，P＜0.001），中位总生存期也明显延长（未达到对26个月，P＜0.001），且耐受性良好。基于这些结果，2018年4月美国FDA批准纳武单抗联合伊匹单抗作为IMDC中高危晚期肾癌的标准一线治疗。此外，早年研究曾探索细胞因子治疗，主要涉及IFN-α和IL-2。

关于晚期肾细胞癌的细胞因子治疗，有两项回顾性分析提供了重要参考。2002年发表于JCO的一项研究，纳入463例经IFN-α治疗的晚期肾细胞癌患者，结果显示中位生存期为13个月，中位肿瘤进展时间为4.7个月；按危险分层，高危、中危和低危患者的中位生存期分别为5个月、14个月和30个月。2003年cancer杂志报道了173例转移性肾细胞癌患者接受以IL-2为基础的治疗，中位生存期同样为13个月，1年、3年和5年生存率分别为92%、61%和41%。基于这些数据，目前细胞因子一般不作为一线首选治疗。结合我国实际情况，对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可推荐细胞因子治疗作为替代方案，其中大剂量IL-2适用于一般情况较好、心肺功能正常的转移性肾透明细胞癌患者。但需注意，高剂量IL-2治疗严重不良反应发生率高，必须严密监测。此外，肾透明细胞癌对绝大多数化疗药物不敏感，化疗效果不佳。对于晚期患者或存在局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移的患者，姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。

近10余年来，放疗技术发展迅速，立体定向放射治疗（SBRT）逐渐被用于肾癌的治疗，该技术采用单次大剂量照射一次或数次的模式，在一些回顾性研究及临床I期或Ⅱ期试验中显示出应用前景。关于肾透明细胞癌的手术治疗，根治性肾切除术历来是局限性肾透明细胞癌的首选方案，其经典切除范围涵盖患肾、肾周筋膜、肾周脂肪、同侧肾上腺、从膈肌脚到腹主动脉分叉处的淋巴结以及髂血管分叉以上的输尿管，手术可通过腹腔镜或传统开放方式实施。对于肾功能不全、孤立肾或因其他病因需保留更多肾功能的患者，可考虑行肾脏部分切除术，在完整切除肿瘤的同时尽可能保留更多肾单位。近年来，国内外大量临床研究提示，经严格甄选的特定患者接受肾部分切除，可获得与根治性切除相当的效果。

肾透明细胞癌的手术治疗，无论是根治性肾切除术还是肾部分切除术，均可通过开放、腹腔镜微创或机器人辅助等不同路径实施，具体术式的选择有赖于专科医生基于丰富经验的综合判断。关于肾透明细胞癌的中医治疗，中医药在促进术后机体功能恢复、减轻免疫治疗及靶向药物相关不良反应、缓解症状、改善生活质量乃至可能延长生存期方面具有一定作用，既可单独应用，也可与其他抗肿瘤药物联合使用。目前，我国药监部门批准的针对肾癌的现代中药制剂为数不多，已上市者包括百令胶囊、消癌平等，其适应证多涵盖多种肿瘤，肾癌亦在其中，但这些药物上市时间较长，早期实验与临床研究基础相对薄弱，尚缺乏高级别循证医学证据的有力支持。除上述中成药外，遵循中医辨证论治原则采用中药复方治疗是中医最常用的方法之一，能够根据患者个体差异实施个体化治疗，具有一定优势，在减轻肿瘤相关并发症、改善生活质量及延长生存方面可观察到一定疗效。至于肾透明细胞癌的其他治疗措施，则需另行探讨。

肾动脉栓塞、肾脏消融这类局部处理手段，在肾透明细胞癌的治疗中适用范围很窄，通常只考虑用于少数情况特殊的患者。谈到药物治疗，需要先说明一点：因为每位患者的身体状况和病情存在差异，用药并没有绝对统一的最佳方案。除了少数非处方药外，其他药物都应当在医生指导下，结合个人具体情况来选择，不能盲目套用他人的治疗方案。

转移性肾癌的药物治疗格局在2005年发生了重要转折，那一年索拉非尼获批用于转移性肾癌，标志着晚期肾透明细胞癌进入靶向治疗阶段。此后，美国食品药品管理局（FDA）陆续批准了十余种药物和联合方案用于转移性肾癌。按照作用机制，这些药物大致可以分成几类：第一类是抗VEGF/VEGFR途径的药物，包括舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等；第二类是抑制mTOR途径的药物，有依维莫司和替西罗莫司；第三类是免疫检查点抑制剂，代表药物是伊匹单抗；第四类是程序性死亡受体抑制剂，即纳武单抗；此外还有细胞因子类药物，如白介素-2和干扰素-α，以及化疗药物吉西他滨和多柔比星。

化疗在肾透明细胞癌中的应用有特定指向，主要针对伴有肉瘤样分化的转移性肾癌患者，对于集合管亚型和髓质亚型的患者，医生也会考虑采用化疗。

针对晚期肾癌，联合用药方案涵盖多种组合。贝伐珠单抗联合IFN-α、纳武单抗联合伊匹单抗适用于中-高风险晚期透明细胞为主型肾细胞癌；仑伐替尼联合依维莫司可作为晚期透明细胞为主型肾细胞癌的二线治疗，也适用于晚期非透明细胞为主型肾细胞癌。对于部分进展性乳头状肾细胞癌（包括HLRCC患者），可选用贝伐珠单抗联合厄洛替尼或贝伐珠单抗联合依维莫司。国内已批准用于晚期肾癌治疗的药物包括培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、依维莫司、白介素-2、IFN-α等。在晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗中，分子靶向治疗是首选方案。

肾透明细胞癌的发生发展与VHL基因的缺失或失活密切相关，这一改变会促使HIF基因上调，进而引起PDGF、VEGF、CaIX等基因的过度表达。这些分子层面的异常被认为是透明细胞型肾细胞癌采用分子靶向治疗的重要生物学基础。针对这一机制，目前已有多种靶向药物用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

舒尼替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括VEGFR1-2、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT以及FLT-3，能够同时发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。2007年发表于新英格兰杂志的一项Ⅲ期临床研究，将舒尼替尼与α干扰素以1：1的比例随机分配用于一线治疗转移性肾透明细胞癌，共入组750例患者，其中90%属于MSKCC中低度风险。结果显示，舒尼替尼组的中位无进展生存期为11个月，而干扰素组为5个月（HR 0.42，95% CI 0.32~0.54；P＜0.001）；客观缓解率分别为31%和6%（P＜0.001）；中位生存期分别为26.4个月和21.8个月（P=0.051）。这一研究确立了舒尼替尼在一线治疗中的地位。针对中国转移性肾细胞癌患者的Ⅳ期临床研究显示，舒尼替尼的客观有效率为31.1％，中位无进展生存期为14.2个月，中位总生存期为30.7个月。基于这些数据，舒尼替尼被推荐用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。

索拉非尼是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，其双重抗肿瘤作用体现在抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，以及作用于VEGFR、PDGFR、c-KIT、FLT-3、MET等靶点。2009年临床肿瘤学杂志报道了一项Ⅱ期临床研究，对比索拉非尼与α干扰素一线治疗转移性肾透明细胞癌，共入组189例患者。索拉非尼的用法为400mg每天2次，α干扰素为900万单位每周3次；索拉非尼组在进展后可加量至600mg每天2次，干扰素组进展后可交叉接受索拉非尼治疗。结果显示，索拉非尼组与干扰素组的中位无进展生存期分别为5.7个月和5.6个月，肿瘤缩小比例分别为68.2%和39.0%，索拉非尼组的生活质量评分和耐受性更优。后续一项国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）以索拉非尼作为对照，显示其客观有效率为24％，中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为29.3个月。国内一项研究者发起的多中心临床研究（IIT研究）纳入62例患者，结果显示客观有效率为19.4％，疾病控制率为77.4％，中位无进展生存期为9.6个月。尽管索拉非尼一线治疗缺乏大型研究支持，且替代药物增多，NCCN指南已不推荐其作为一线治疗，但国内一项对845例晚期肾癌患者的回顾性分析显示，索拉非尼组与舒尼替尼组的中位无进展生存期分别为11.1个月和10.0个月（P=0.028），中位总生存期均为24个月，无显著差异。鉴于索拉非尼良好的耐受性和在亚洲人群中的较高有效率，国内仍将其作为部分肾癌患者的一线治疗方案。

培唑帕尼也是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向VEGFR1~3、PDGFRα-β和c-KIT。其国际多中心Ⅲ期临床研究显示，培唑帕尼的中位无进展生存期为11.1个月，客观缓解率为30％，显著优于安慰剂，最终中位总生存期为22.6个月。另一项与舒尼替尼对照的Ⅲ期研究（COMPARZ研究）中，独立评估显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位无进展生存期分别为8.4与9.5个月，达到非劣效；客观缓解率分别为31％与25％，中位总生存期分别为28.4与29.3个月，生活质量评分培唑帕尼更优。该研究共纳入367例亚洲患者（含中国受试者），亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼组的中位无进展生存期为8.4个月，与欧美人群无显著差异。基于这些结果，培唑帕尼被推荐用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。

阿昔替尼是新一代VEGFR1~3受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2013年柳叶刀杂志报道了一项随机对照Ⅲ期临床研究，288例患者按2∶1随机接受阿昔替尼或索拉非尼一线治疗晚期肾透明细胞癌，中位无进展生存期分别为10.1个月和6.5个月（HR 0.77，95% CI 0.56~1.05）。尽管无进展生存期延长了3.6个月，但因入组例数偏少，统计学差异不显著，但仍提示阿昔替尼的有效性。基于临床数据，阿昔替尼可作为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗选择。

卡博替尼是针对VEGFR、MET、AXL等靶点的口服小分子激酶抑制剂，基于国外临床研究数据，推荐用于中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗。

贝伐珠单抗是一种抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体，与IFN-α联合用于转移性肾癌的一线治疗。其主要的Ⅲ期临床数据来自国外的AVOREN研究和CALGB90206研究，均证实了疗效。AVOREN研究显示，贝伐珠单抗联合干扰素-α一线治疗的中位无进展生存期为10.2个月、客观有效率为30.6％，中位总生存期为23.3个月，均优于单纯干扰素对照组。CALGB 90206研究也获得了类似结果。国内贝伐珠单抗的适应证目前仅为转移性结直肠癌，尚缺乏治疗转移性肾癌的临床数据。基于上述数据，推荐贝伐珠单抗联合IFN-α用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗。

替西罗莫司是一种mTOR抑制剂，通过抑制mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用，同时还能抑制缺氧诱导因子HIF-1的转录，减少VEGF/PDGF/TGF等血管相关生长因子的刺激，从而抑制肿瘤血管生成。其一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心随机对照研究（ARCC研究），入组患者均为高危预后，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位总生存期为10.9个月，中位无进展生存期为5.5个月，明显优于IFN-α治疗组。一项针对亚洲人群的非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究，入组了中国、日本及韩国82例转移性肾癌患者，结果显示临床获益率为48％，客观有效率为11％，中位无进展生存期为7.3个月。替西罗莫司尚未在中国批准上市，但基于临床数据，推荐用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗。

免疫治疗方面，纳武单抗是一种结合于程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，伊匹单抗是一种人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的阻断抗体。CheckMate214研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，评估纳武单抗联合伊匹单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期/转移性中高危肾癌（1082例）的效果。

在IMDC中高危晚期肾癌的一线治疗中，联合治疗组相比舒尼替尼组在客观缓解率（42%对27%，P＜0.001）和中位总生存期（未达到对26个月，P＜0.001）方面均显示出明显获益，且耐受性良好。基于这一研究结果，2018年4月FDA批准纳武单抗联合伊匹单抗作为IMDC中高危晚期肾癌的标准一线治疗。

细胞因子治疗主要集中于早年研究，涉及IFN-α和IL-2。2002年JCO杂志报道了一项对463例经IFN-α治疗的晚期肾细胞癌患者的回顾性分析，中位生存期为13个月，中位TTP为4.7个月，其中高危、中危和低危患者生存期分别为5个月、14个月和30个月。2003年cancer杂志报道了173例转移性肾细胞癌患者接受以IL-2为基础治疗的回顾性分析，中位生存期为13个月，1年、3年和5年生存率分别为92%、61%和41%。目前，细胞因子一般不作为一线首选治疗。结合我国具体情况，对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可推荐细胞因子治疗作为替代治疗，其中大剂量IL-2可用于一般情况较好、心肺功能正常的转移性肾透明细胞癌患者。但高剂量IL-2治疗严重不良反应发生率高，需严密监测。

放疗方面，肾透明细胞癌对绝大部分化疗药物不敏感，效果不佳。对晚期患者或局部瘤床复发、区域或远处淋巴结转移、骨骼或肺转移患者，姑息放疗可达到缓解疼痛、改善生存质量的目的。近10多年来放疗技术迅速发展，在一些回顾性和临床I期或Ⅱ期研究中，立体定向放射治疗（SBRT，即单次大剂量照射一次或数次的分割照射模式）技术逐渐用于治疗肾癌。

手术治疗方面，根治性肾切除术是局限性肾透明细胞癌既往首选的治疗方案，经典的根治性切除范围包括患肾、肾周筋膜、肾周脂肪、同侧肾上腺、从膈肌脚到腹主动脉分叉处淋巴结以及髂血管分叉以上输尿管；可采用腹腔镜手术或传统的开放手术进行。对于肾功能不全、孤立肾、其他病因导致需要保留更多肾功能的患者，可考虑行肾脏部分切除术，完整切除肿瘤的同时尽可能保留更多的肾单位。近年来大量国内外临床研究结果显示，对于一部分经过严格甄选的患者，施行肾部分切除能够取得与根治性肾切除相同的效果。根治性肾切除术和肾部分切除术均可采用开放、腹腔镜微创或机器人辅助的方式进行，手术方式的选择依赖于专科医生丰富的临床经验和综合考量。

中医治疗方面，中医药有助于促进肾癌术后机体功能恢复，减少免疫治疗及靶向药物治疗的不良反应，缓解患者症状，改善患者生活质量，可能延长生存期，可单独应用或与其他抗肿瘤药物联合应用。我国药监部门已批准的治疗肾癌的现代中药制剂不多，目前上市的中药制剂包括百令胶囊、消癌平等药物在内，治疗适应证多针对多种肿瘤，其中也包括治疗肾癌，但这些药物已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持。除这些上市中成药外，遵从中医辨证论治原则采用中药复方治疗是中医最常用的方法之一，可根据患者个体差异开展个体化治疗，具有一定优势；在减轻肿瘤相关并发症、改善患者生活质量、延长患者生存方面有一定疗效。

其他治疗措施包括肾动脉栓塞治疗、肾脏消融治疗等，仅适用于少数特殊患者。

肾透明细胞癌是肾癌病理中最常见的一种，早期肾透明细胞癌的肾功能一般不受影响，治疗效果好。肾透明细胞癌恶性程度较高，在转移性肾癌患者中，常见的转移脏器及转移发生率依次为：肺转移（48.4%）；骨转移（23.2%）；肝转移（12.9%）；肾上腺转移（5.2%）；皮肤转移（1.9%）；脑转移（1.3%）；其他部位等（7.1%）。肾透明细胞癌可能出现的并发症包括手术相关并发症，如麻醉意外、心肺脑血管意外、感染、出血、肠漏、胰漏、肾功能衰竭等，以及术后化疗、免疫、靶向药物治疗的相关并发症。

日常应养成良好的卫生习惯，不食用霉变腐烂腌制食品。饮食宜清淡，适当进食鱼、鸡蛋及少量动物瘦肉，控制体重，避免过度肥胖。同时需控制血压，戒烟，避免放射线侵害，慎用激素，并加强对铅化合物接触的防护。减少化学性致癌物质的接触是预防本病不可忽视的措施。积极学习防癌知识，做到对肾癌的早发现、早诊断、早治疗，这是决定治疗效果及预后的关键。此外，加强体育锻炼以增强抗病能力，保持乐观的人生观，稳定情绪，提高生活质量。