原发性甲状旁腺功能亢进症

原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism）简称原发性甲旁亢，是由甲状旁腺自身的原发病变导致甲状旁腺激素（PTH）分泌过多而引起的一组临床症候群。其病理改变以单个甲状旁腺腺瘤最为常见，生化特征表现为高甲状旁腺激素、高钙血症及低磷血症。患者的临床表现轻重不一，可累及多个系统。

关于发病情况，原发性甲旁亢在人群中属于相对常见的内分泌疾病，但目前国内尚缺乏相关的流行病学数据。根据国外报道，其患病率可高达1/500至1/1000。本病在女性中更为多见，男女性别比约为1:3，大多数患者为绝经后女性，但任何年龄均可发病。儿童期发病较为少见，若在儿童期发病，应考虑遗传性内分泌疾病的可能性。

在疾病类型方面，大多数原发性甲旁亢为散发性，少数为家族性或作为某些遗传性综合征的表现之一，即患者有家族史或属于某种遗传性肿瘤综合征的一部分。具体而言，家族性甲旁亢或遗传性肿瘤综合征多为单基因疾病，由抑癌基因失活或原癌基因活化所致；而散发性甲旁亢的甲状旁腺腺瘤或腺癌大多为单克隆性新生物，由某一个甲状旁腺细胞中原癌基因和（或）抑癌基因发生变异所致，但其确切原因尚不完全清楚。少数散发性患者在发病前数十年有颈部外照射史，或有锂剂使用史。

原发性甲旁亢的病因涉及多种病理类型，包括甲状旁腺腺瘤、增生、腺癌及囊肿等，其中大部分病因尚未明确。腺瘤是最常见的病理类型，国外文献报道占80%至85%，国内文献报道占78%至92%。腺瘤大多为单个腺体受累，少数为2个或2个以上腺体受累，肿瘤体积一般较小。部分腺瘤细胞中存在染色体缺失。细胞周期蛋白D1（CCND1）基因是最早被确认的甲状旁腺原癌基因，约有20%至40%的甲状旁腺腺瘤中存在CCND1的过度表达，这可能与DNA重排有关。此外，部分腺瘤组织中可见抑癌基因MEN1的体细胞突变。

增生是另一种病理类型，国外文献报道占10%至15%，国内文献报道占8%至18%。增生通常表现为4个腺体均增生肥大，但也可有一个腺体增大为主。有时增生组织周围可形成假包膜，易被误认为甲状旁腺多发腺瘤。目前尚无公认的区分腺瘤和增生的形态学标准。

腺癌较为少见，国外文献报道占不足1%，国内文献报道占3%至7%。腺癌的肿瘤体积一般较腺瘤大，其转移以肺部最常见，其次为肝脏和骨骼。抑癌基因HRPT2突变参与散发性甲状旁腺癌的发生。

囊肿可分为功能性和非功能性两种，囊肿液体可清亮或浑浊，需与甲状旁腺瘤或腺癌的囊性变进行鉴别。

原发性甲状旁腺功能亢进症的临床表现差异很大，病情轻重不一，可累及多个系统。起病通常缓慢，部分患者因反复发作的肾结石就诊，部分以骨痛为主要困扰，也有患者以高钙血症相关症状为首发表现，还有些患者因多发性内分泌腺瘤病（MEN）而被发现，甚至始终没有明显症状。

典型症状包括非特异性表现、骨骼关节疼痛、烦渴、多饮、多尿、食欲不振、恶心、呕吐等。非特异性症状常见乏力、易疲劳、食欲减退、体重下降。骨骼方面，常出现全身性、弥漫性且逐渐加重的骨关节疼痛，承重部位的骨骼疼痛更为突出。病程较长者可能出现骨骼畸形、身高变矮，轻微外力即可导致病理性骨折，或发生自发性骨折。纤维囊性骨炎好发于颌骨、肋骨、锁骨及四肢长骨，病变部位容易骨折，四肢较大的纤维囊性骨炎病变可被触及并有压痛。患者活动能力明显下降，甚至活动受限，还可能出现牙齿松动或脱落。

泌尿系统受累时，患者常有烦渴、多饮、多尿；反复发作的多发性泌尿系结石可引起肾绞痛、输尿管痉挛、血尿，甚至尿中排出沙砾样结石。患者也容易反复发生泌尿系感染，少数病程长或病情重者可能进展为肾功能不全。

高钙血症相关症状的出现与血钙升高的程度、速度、持续时间以及患者的耐受性有关。消化系统方面，可有食欲不振、恶心、呕吐、消化不良、便秘，也可出现顽固性、多发性的消化性溃疡。部分患者可伴发急性或慢性胰腺炎，其中慢性胰腺炎是临床上诊断甲旁亢的重要线索。心血管系统方面，高钙血症可引起血压升高、心动过速或过缓、ST段缩短或消失、Q-T间期缩短，严重高钙血症患者可出现明显的心律失常。神经肌肉系统方面，高钙血症患者可出现淡漠、消沉、烦躁、反应迟钝、记忆力减退，严重者甚至出现幻觉、躁狂、昏迷等中枢神经系统症状。患者还易出现四肢疲劳、肌无力、肌肉疼痛、肌肉萎缩、腱反射减弱。皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。高钙危象伴有明显脱水，病情危重，需要紧急处理。

伴随症状方面，原发性甲旁亢常为MEN的组成部分，可与垂体瘤和胰腺内分泌肿瘤同时存在（MEN1型），也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在（MEN2A型）。因此，当患者同时或先后出现其他内分泌腺肿瘤或增生的临床表现时，应警惕MEN的可能性。

原发性甲状旁腺功能亢进症在临床上容易漏诊。当患者出现无法解释的骨痛、病理性骨折、泌尿系结石、血尿、反复尿路感染、高钙血症或顽固性消化性溃疡时，应警惕此病，并及时安排相关检查以明确诊断。

关于就诊科室，原发性甲旁亢通常首选内分泌科。但由于该病可影响多个系统，患者可能因某一系统症状突出而就诊于骨科、泌尿外科、消化科或普通外科。若病情严重，出现中重度高钙血症，特别是高钙危象，则需急诊处理。基层医院若怀疑此病，应尽快转诊至上级医院。

诊断时，医生会详细询问病史，包括临床症状、合并疾病、用药情况及家族史，并进行体格检查和实验室检查。根据患者表现和检查结果，可作出诊断并进行病因评估。

定性诊断主要依据病史、骨骼病变、泌尿系结石和高钙血症的临床表现，结合实验室检查发现的高钙血症、低磷血症、高PTH血症、血碱性磷酸酶增高及尿钙增高。尤其对于早期无症状者，血PTH升高伴高钙血症是重要诊断线索。定性诊断明确后，可通过超声、颈部及纵隔CT、放射性核素扫描等影像学手段定位甲状旁腺病变。

相关检查还包括体格检查，如生长发育、血压、心率、神经系统、皮肤、指（趾）甲及牙齿等项目的评估。

原发性甲状旁腺功能亢进症的实验室检查中，血钙水平多数患者呈持续性或波动性增高，少数患者持续正常。血磷降低是本病特征之一，若出现高磷血症，常提示肾功能不全或磷摄入过多。尿钙排泄通常增多，可检测24小时尿钙、尿磷及排泄率。血PTH水平高于正常或处于正常范围偏高。血ALP增高是另一特征，往往提示骨骼受损。骨转换标志物如骨钙素、I型原胶原N末端前肽、I型胶原C末端交联肽水平升高。常合并维生素D缺乏，若伴有佝偻病或骨软化症，缺乏可能更严重。其他血生化指标包括肝功、肾功、白蛋白、电解质等。影像学方面，约40%以上患者骨骼X线可见异常改变；放射性核素骨显像灵敏度高，能更早发现病灶。泌尿系结石发生率15%~40%，X线、CT或核磁共振有助于诊断。定位检查中，甲状旁腺超声可了解病变并引导穿刺测PTH；甲状旁腺动态显像用于定位；颈部和纵膈CT或核磁共振可判断腺瘤位置、与周围组织关系及形态特征。

原发性甲状旁腺功能亢进症的鉴别诊断涉及多个层面，既包括与其他类型甲旁亢的区分，也涵盖相关临床表现的鉴别。在与其他类型甲旁亢的鉴别中，继发性甲旁亢是一种慢性代偿性临床综合征，其特点是甲状旁腺因血钙降低而受到刺激，过量分泌甲状旁腺激素（PTH）以提升血钙水平，此时血钙通常降低或处于正常范围。常见诱因包括慢性肾功能不全、维生素D缺乏、肠吸收不良综合征、妊娠和哺乳等。三发性甲旁亢则是在长期继发性甲旁亢的基础上发展而来，由于甲状旁腺组织受到强烈且持久的刺激，已演变为功能自主的增生或腺瘤，血钙水平超出正常范围，往往需要手术干预。异位PTH综合征是由某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多PTH所致，相关肿瘤包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。在高钙血症的鉴别方面，若PTH水平降低，应考虑恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒等病因；若PTH正常或升高，则需排查与噻嗪类利尿剂或锂制剂使用相关的高钙血症。对于表现为骨痛、骨折或骨畸形的患者，需与原发性骨质疏松症、佝偻病或骨软化症、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症等疾病进行鉴别。关于就诊科室，原发性甲状旁腺功能亢进症通常优先就诊于内分泌科，但由于该病可累及多个系统，患者可能因某一系统的突出症状而选择骨科、泌尿外科、消化科、普通外科等相关科室。若病情较重，存在中重度高钙血症，尤其是出现高钙危象时，应前往急诊科就诊。

基层医疗机构若怀疑患者存在原发性甲状旁腺功能亢进症，应尽快安排转诊至上级医院。诊断原发性甲旁亢时，医生会先采集病史，包括询问有无相关症状、是否合并其他疾病、用药情况及家族史，随后进行体格检查和必要的检验。根据患者的临床表现和检查结果，医生可作出诊断，并进一步评估病因和进行筛查。

如何确诊原发性甲状旁腺功能亢进症？主要依据病史、骨骼病变、泌尿系结石和高钙血症等临床表现，结合实验室检查结果，如高钙血症、低磷血症、血PTH升高、血碱性磷酸酶（ALP）增高以及尿钙增多，即可作出定性诊断。尤其对于早期无症状患者，血PTH升高同时伴有高钙血症，是诊断原发性甲旁亢的重要依据。定性诊断明确后，可通过超声、颈部及纵隔CT、放射性核素扫描等影像学手段，确定甲状旁腺病变的具体位置，完成定位诊断。

原发性甲状旁腺功能亢进症需要做哪些检查？首先是体格检查，包括生长发育情况、血压、心率、神经系统检查，以及皮肤、指（趾）甲和牙齿的检查。实验室检查方面，血钙水平多数患者呈持续性或波动性增高，少数患者血钙持续正常；血磷降低是本病的生化特征之一，若出现高磷血症，常提示肾功能不全或磷摄入过多；尿钙和尿磷检查包括24小时尿钙、尿磷及排泄率，通常患者尿钙排泄增多；血PTH水平可高于正常或在正常范围偏高；血ALP增高也是本病的特征之一，往往提示存在骨骼受损。

原发性甲状旁腺功能亢进症的辅助检查涵盖多个方面。骨转换标志物如骨钙素、I型原胶原N末端前肽或I型胶原C末端交联肽的水平会升高。血维生素D检测常提示维生素D缺乏，若合并佝偻病或骨软化症，缺乏可能更为严重。其他血生化指标包括肝功能、肾功能、白蛋白、电解质等。影像学检查中，骨骼X线检查约有40%以上的患者可见异常改变；放射性核素骨显像灵敏度高，能比其他放射学检查更早发现病灶。泌尿系统影像学方面，15%~40%的患者可发生泌尿系结石，X线、CT或核磁共振有助于诊断。定位检查包括甲状旁腺超声波检查，可了解病变情况并辅助术前定位，还可在超声引导下进行病灶穿刺液PTH测定；甲状旁腺放射性核素显像（动态显像）是定位诊断的核医学技术；颈部和纵膈CT或核磁共振有助于判断腺瘤的位置、与周围组织的关系及形态学特征。原发性甲状旁腺功能亢进症需与其他类型甲旁亢及相关临床表现鉴别。继发性甲旁亢是因血钙降低刺激甲状旁腺分泌过量PTH的慢性代偿性综合征，血钙水平降低或正常，常见原因包括慢性肾功能不全、维生素D缺乏、肠吸收不良综合征、妊娠和哺乳等。

三发性甲状旁腺功能亢进症源于长期存在的继发性病变，当甲状旁腺组织在持续而强烈的刺激下演变为自主性增生或腺瘤时，血钙浓度会超越正常范围，此类情况往往需要外科干预。另一种类型为异位PTH综合征，其成因是某些非甲状旁腺来源的肿瘤自行分泌过量PTH，从而诱发甲状旁腺功能亢进。

异位PTH综合征可由多种肿瘤引起，包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌以及甲状腺乳头状癌。在鉴别高钙血症时，若检测显示PTH水平降低，应考虑恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症或维生素D中毒等病因；若PTH水平正常或升高，则需排查是否与使用噻嗪类利尿剂或锂制剂有关。对于出现骨痛、骨折或骨畸形的患者，需与原发性骨质疏松症、佝偻病或骨软化症、肾性骨营养不良以及骨纤维异常增殖症等骨骼疾病进行鉴别。

原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗策略分为手术与药物两大方向。外科手术因疗效确切而被列为首选方案；但对于血钙仅轻度升高、高龄或存在手术禁忌的患者，可考虑药物保守治疗。在疾病急性期，处理重点在于迅速纠正高钙血症，尤其是中重度高钙血症或已出现高钙危象时，必须立即干预，以降低血钙水平。高钙血症可扰乱多个器官系统的功能，进而干扰病因治疗，而高钙危象本身可能危及生命，因此短期治疗旨在快速缓解急性症状、防止死亡，并为明确和去除病因争取时间。急性期治疗遵循三大原则：扩容、促进尿钙排泄以及抑制骨吸收。扩容和利尿排钙的具体做法是：先以生理盐水补充细胞外液容量，纠正脱水，同时增加肾小球对钙的滤过，并减少肾小管对钠和钙的重吸收，从而增加尿钙排出。待容量补足后，可给予呋塞米，该药能抑制钠和钙的重吸收，进一步促进尿钙排泄，同时避免因容量补充过多而引发问题。抑制骨吸收的药物需尽早使用，可显著降低血钙，并减少长期大剂量使用生理盐水和呋塞米所导致的水电解质紊乱。在抑制骨吸收的药物中，静脉用双膦酸盐是目前公认最有效的高钙血症治疗手段，代表药物包括帕米膦酸钠和唑来膦酸钠；降钙素起效迅速且不良反应较少，但降钙效果不如双膦酸盐，且不适合长期使用，多用于高钙危象患者，在双膦酸盐尚未起效的过渡期内发挥临时降钙作用。对于上述治疗无效或无法耐受的患者，若合并顽固性高钙血症或肾功能不全，可采用低钙或无钙透析液进行腹膜透析或血液透析，以快速降低血钙水平。

对于原发性甲状旁腺功能亢进症，一般治疗的重点在于日常管理。患者应保持饮食中钙摄入的均衡，避免高钙饮食，同时适量增加饮水，确保体内水分充足。为防止骨折，需避免剧烈运动，并加强生活护理。此外，应避免使用可能升高血钙的药物，例如噻嗪类利尿剂和锂剂。

在药物治疗方面，需明确个体差异较大，不存在绝对最佳方案。除常用非处方药外，所有药物选择都应在医生指导下，结合个人具体情况而定。药物治疗主要适用于不能或不愿接受手术的患者，其目标是控制高钙血症并减少相关并发症。可选药物包括双膦酸盐、雌激素替代治疗、选择性雌激素受体调节剂及拟钙化合物。

双膦酸盐通过抑制骨吸收来减少骨丢失，适用于有骨量减少或骨质疏松但不能手术的患者。该类药物可增加骨密度，但效果不如手术，常用口服药为阿仑膦酸钠，也可使用静脉制剂。雌激素能抑制骨转换，减少骨丢失，短期替代治疗适用于无禁忌证的绝经后女性，可提高骨密度且不升高血钙。选择性雌激素受体调节剂主要用于绝经后女性骨质疏松，目前仅在无症状的原发性甲旁亢患者中有小型临床试验数据。拟钙化合物通过激活甲状旁腺上的钙敏感受体，抑制PTH分泌，降低血钙，尤其适合不能手术且高钙症状明显或血钙显著升高的患者。

对于原发性甲状旁腺功能亢进症，手术是首选的治疗手段。哪些患者适合手术？有症状者，或无症状但合并以下任一情况者：血钙明显升高，超过正常上限0.25 mmol/L；存在肾脏损害；骨密度T值低于-2.5，或已发生脆性骨折；年龄小于50岁；无法坚持常规随访。此外，无手术禁忌且病变定位明确者也可考虑手术。不符合上述指征的患者，是否手术仍有争议，需结合年龄、预期寿命、手术风险、个人意愿及靶器官损害风险等，进行个体化决策。

患者常问：原发性甲状旁腺功能亢进症急性期如何处理？当出现中重度高钙血症或高钙危象时，必须立即干预，尽快降低血钙。高钙血症可扰乱多系统功能，影响病因治疗，而高钙危象可能致命。短期治疗能有效缓解急性症状，为明确并去除病因争取时间。治疗原则包括扩容、促进尿钙排泄和抑制骨吸收。

扩容与利尿：首先用生理盐水补充细胞外液，纠正脱水，同时增加肾小球钙滤过，减少肾小管对钠和钙的重吸收，从而增加尿钙排出。待容量补足后，可给予呋塞米，进一步抑制钠和钙的重吸收，促进排钙，并防止容量过度扩张。

抑制骨吸收：早期使用此类药物能显著降低血钙，同时避免长期大量使用生理盐水和呋塞米引起的水电解质紊乱。

针对原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗，需根据患者具体情况分层处理。对于高钙血症，静脉使用双膦酸盐（如帕米膦酸钠、唑来膦酸钠）是目前最有效的干预手段；降钙素起效迅速且不良反应较少，但降钙效果弱于双膦酸盐，不适合长期使用，主要用于高钙危象患者，在双膦酸盐尚未起效的过渡期内短期降低血钙。若上述药物无效或无法使用，可考虑采用低钙或无钙透析液进行腹膜透析或血液透析，尤其适用于顽固性高钙血症或合并肾功能不全者，能快速降低血钙水平。

一般治疗方面，患者应注意饮食中钙摄入均衡，避免高钙饮食，同时适量多饮水以保证充足入量；避免剧烈运动，做好生活护理以防骨折；避免使用噻嗪类利尿剂、锂剂等可能升高血钙的药物。

药物治疗适用于不能或不愿手术的患者，目标是控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。药物选择包括双膦酸盐、雌激素替代治疗、选择性雌激素受体调节剂及拟钙化合物。双膦酸盐能抑制骨吸收、减少骨丢失，推荐用于有骨量减少或骨质疏松但不能手术者，可增加骨密度，但增幅不及手术；常用口服阿仑膦酸钠，也可用静脉制剂。雌激素可抑制骨转换、减少骨丢失。需强调，用药存在个体差异，应在医生指导下结合个人情况选择，不存在绝对最好或最快最有效的方案。

对于原发性甲状旁腺功能亢进症，治疗选择需根据患者具体情况而定。药物治疗方面，短期雌激素替代治疗适用于无雌激素禁忌证的绝经后女性，可提升骨密度且不升高血钙。选择性雌激素受体调节剂用于绝经后女性骨质疏松，但在无症状的原发性甲旁亢中仅有小型临床试验。拟钙化合物通过激活甲状旁腺钙敏感受体抑制PTH分泌、降低血钙，尤其适合不能手术且高钙症状明显或血钙显著升高者。手术治疗是首选，指征包括：有症状者；无症状但合并以下任一情况：血钙高于正常上限0.25 mmol/L以上、肾脏损害、骨密度T值低于-2.5或脆性骨折、年龄小于50岁、无法常规随访；无手术禁忌且病变定位明确。不符合上述指征者手术价值存争议，需个体化权衡年龄、预期寿命、手术风险、意愿及靶器官损害风险。

血钙水平是评估原发性甲状旁腺功能亢进症治疗效果的核心指标，尤其用于判断手术是否成功。手术成功后，高钙血症和高PTH血症得到纠正，不再形成新的泌尿系结石；术后1～2周骨痛开始减轻，6～12个月症状明显改善，骨结构修复则需1～2年或更久。但已形成的泌尿系结石不会消失，已造成的肾功能损害也不易恢复。部分患者的高血压程度可能较治疗前减轻或恢复正常。

原发性甲状旁腺功能亢进症可能出现的并发症包括急性期和慢性期两类。急性期并发症主要与中重度高钙血症和高钙危象相关，严重者可出现恶性心律失常、心跳骤停、脱水、意识障碍、急性肾功能不全、休克等，需早识别、早诊断、早救治，处理原则为扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等。慢性并发症方面，骨骼病变可出现骨痛、病理性骨折或自发性骨折；泌尿系统可出现结石、肾功能不全；消化系统可出现长期便秘、腹痛、慢性胰腺炎；心血管系统可出现高血压、心律失常。正确识别本病并及时治疗，减轻高钙血症和高PTH血症对机体各系统的损伤，是处理并发症的关键。

关于复发问题，由于手术遗漏、病变甲状旁腺异位、甲状旁腺增生切除不足或甲状旁腺癌，约10%的患者可能出现复发或不缓解，通常需要再次手术治疗。

患者需正确认识并对待原发性甲状旁腺功能亢进症，积极配合医嘱，选择手术治疗或规律服药，定期监测血钙和血PTH水平，并定期到医院复诊和随访。

家庭护理方面，卧床患者应加强翻身以预防压疮，翻身动作要轻柔，避免新发骨折。已发生骨折者需绝对卧床，抬高患肢，并注意骨折部位的血液循环。家属也应了解患者的病情和治疗方案，知晓定期检查和随访的重要性。

日常生活管理上，患者应合理膳食，注意饮食中钙摄入均衡，避免高钙饮食，并适当多饮水。适量运动有助于避免骨折，同时应规律生活、保持心情舒畅，避免使用可能引起血钙升高的药物。

日常监测方面，需定期到医院进行血钙、血磷、血PTH、尿钙及肾功能检查。

特殊注意事项包括：对于卧床患者，若病情允许，应尽早活动，以避免和减轻长期卧床造成的高钙血症。高钙血症是原发性甲旁亢的主要临床特征，出现时应及时就诊，注意早期识别和诊断。此外，原发性甲旁亢常为多发性内分泌腺瘤病（MEN）的组成部分，可与垂体瘤和胰腺内分泌肿瘤同时存在，也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在。因此，诊断本病时需注意有无其他临床表现或实验室检查异常，警惕MEN的可能性。

预防方面，原发性甲旁亢的病因尚未完全明确，可能与抑癌基因和（或）原癌基因变异有关。因此，预防重点在于对各种急、慢性并发症的预防，早期识别和早期诊断是关键。由于患者常因某个系统的突出表现而就诊于非内分泌科室，应加强医护人员培训，提高对本病的认识，避免误诊或漏诊。患者若出现不明原因的骨痛、病理性骨折、尿路结石、血尿、尿路感染、高钙血症、顽固性消化性溃疡等情况，也应及时就诊。