性发育异常

性发育异常（DSD）是一组先天性染色体核型、性腺表型与性腺解剖结构彼此不一致的遗传异质性疾病，既往曾被称为两性畸形，但该词带有西方文化色彩，现已建议弃用。这类疾病涵盖多种先天代谢异常和畸形，核心表现是外生殖器异常或性别反转，病情复杂且异质性高。由于性异常可能在任何年龄才被发现，并非都出现在出生时，所以人群中的确切发病率难以统计，既往估计值约为0.018％，但实际可能被低估。

性发育异常的分型主要依据染色体核型，可归为三大类。性染色体异常DSD包括47，XXY（Klinefelter综合征及变异型）、45，X（Turner综合征及变异型）、45，X／46，XY嵌合（混合型性腺发育不良）以及46，XX／46，XY嵌合体（卵睾型DSD）。46，XY DSD涵盖睾丸发育异常（如完全或部分型性腺发育不良、卵睾型DSD、睾丸退化）、雄激素合成障碍（如黄体生成素受体变异、类固醇合成急性调节蛋白变异、先天性肾上腺皮质增生症、5α-还原酶2缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征）、雄激素作用异常（如部分或完全雄激素不敏感综合征，以及药物和环境因素影响），以及其他原因如缪勒管永存综合征、睾丸缺失综合征、单纯性尿道下裂、低促性腺激素性性腺发育不良、隐睾等导致的男性外生殖器表型模糊。46，XX DSD则包括卵巢发育异常（卵巢发育不良、卵睾型DSD、睾丸型DSD）、母亲或胎儿因素引起的雄激素增多（如21羟化酶缺乏症、CYP19缺陷导致的芳香化酶缺乏症、糖皮质激素受体变异、母源雄性化肿瘤、母亲使用雄激素类药物），以及其他原因（缪勒结构发育不良、子宫畸形、阴道闭锁、阴唇融合等）导致的女性外生殖器表型模糊。

从遗传学和分子生物学病因出发，性发育异常可细分为更多亚型。染色体异常型DSD中，45，X对应Turner综合征及各种亚型，47，XXY对应克氏综合征及各种亚型，45，X/46，XY对应混合性腺发育不良或卵巢型DSD，46，XY/46，XY嵌合型对应卵睾型DSD。46，XY型DSD的性腺（睾丸）发育异常包括完全性腺不发育（Swyer综合征）、部分性腺发育不良、双侧性腺退化、卵巢型DSD；雄激素合成或作用异常则包括雄激素合成缺乏（如17-羟化酶缺乏、5α-还原酶缺乏、StAR突变）、雄激素作用缺陷（如完全或部分雄激素不敏感综合征）、LH受体缺陷（如Leydig细胞发育不良或发育不全）、抗苗勒激素及受体异常（苗勒管永存症），以及其他如重度尿道下裂、泄殖腔外翻。46，XX型DSD的性腺（卵巢）发育异常包括卵巢型DSD、46，XX男性（睾丸型DSD）、单纯性腺发育不良；雄激素过多可源于胎儿因素（如21-羟化酶缺乏、11-羟化酶缺乏）、胎盘因素（芳香化酶缺失、P450氧化还原酶缺乏）或母体因素（黄体瘤、外源性雄激素补充过度等）；其他还包括泄殖腔外翻、阴道闭锁、苗勒管肾颈胸体节异常等。

为便于理解新旧术语的对应关系，既往的“两性畸形”分类与现行DSD分型可相互对照：46，XY型DSD对应男性假两性畸形（XY男性雄性化不足或XY男性化不足）；46，XX型DSD对应女性假两性畸形（XX女性过度雄性化或XX女性男性化）；真雌雄同体对应卵巢型DSD；XX男性或XX性逆转对应46，XX睾丸型DSD；XY性逆转对应46，XY完全性腺发育不全。

性发育异常是一种先天性疾病，其本质是染色体核型、性腺表型以及性腺解剖结构在发育过程中出现异常或不匹配。目前，确切的发病机制尚未完全阐明，但已知近亲婚姻和孕期用药可能与之相关。从病因分类来看，染色体异常和性腺发育相关基因的异常是主要因素，内分泌紊乱和母体因素则属于次要原因。

染色体异常是常见的病因之一。在胎儿发育阶段，遗传因素、孕期用药不当、理化损伤或不明原因都可能导致染色体丢失或变异，其中性染色体的缺失或增多尤为常见。

对于46，XY型性发育异常，主要涉及性腺（睾丸）发育异常，表现为性腺不发育或退化。此外，雄激素合成或作用异常也是重要原因，例如17-α羟化酶缺乏、5α-还原酶缺乏、StAR突变可导致雄激素合成缺乏；而雄激素不敏感综合征则属于雄激素作用缺陷，机体对雄激素不敏感，此外还有LH受体缺陷。

对于46，XX型性发育异常，性腺（卵巢）发育异常同样表现为不发育或退化。雄激素过多则可能源于胎儿因素，如21-羟化酶缺乏、11-羟化酶缺乏、CYP19基因缺陷、PORD；胎盘因素如芳香化酶缺失、P450氧化还原酶缺乏；母体因素如黄体瘤、外源性雄激素补充过度等。

诱发因素方面，环境污染和药物暴露可能增加患病风险。近亲结婚的父母，其后代性发育异常的风险增加。母亲在孕期口服外源性激素、避孕药或使用辅助生殖技术，也会增加风险。此外，母亲有异常男性化表现或库欣综合征面容，以及家族中有无法解释的新生儿死亡史，均与性发育异常风险升高相关。

性发育异常患者的主要表现是生殖器官外观异常或性别反转。儿童期临床表型高度异质，不同年龄段关注点和症状出现频率各异。

典型症状中，严重畸形多在早期被发现。新生儿及婴幼儿期以外阴性别不明为主，具体包括：严重尿道下裂合并阴囊分裂（单侧或双侧）、隐睾合并尿道下裂、双侧睾丸不可触及的足月男婴、任何程度的阴蒂肥大且无可触及性腺、外阴只有一个开口、性别不确定或外生殖器模糊、女孩腹股沟疝。青春期可能出现变声异常、无青春期或青春期异常。

不伴有明显外阴畸形的患者，常在年长后被发现。儿童及青少年期可有轻微尿道下裂和（或）小阴茎，以及肾上腺皮质功能不足、性早熟、高血压、女性男性化、闭经和性腺肿瘤等特征性表现。

伴随症状方面，性腺具有内分泌功能，性器官发育异常常导致内分泌紊乱。自身畸形会给患儿带来心理阴影，造成社会生活及生理、心理压力，需要及时干预。此外，病变引起的内分泌紊乱可导致钙、磷等离子代谢异常，进而引发性腺恶变和骨密度降低。

当发现孩子外生殖器发育异常，比如出生时外生殖器模糊或形态不正常，应尽快就医。婴幼儿、儿童青少年以及青春期阶段，如果出现生殖器性别特征不明确、发育延迟、闭经、女性男性化，或者生长发育过程中伴有畸形体貌、智力低下、身材矮小等情况，也需及时就诊。性发育异常病因复杂，虽然难以彻底治愈，但通过积极干预，患者通常可以维持正常日常生活。

医生诊断性发育异常时，会先询问一系列问题，包括母亲孕期是否服用外源性激素或避孕药、是否采用辅助生殖技术、有无接触放射性物质；父母是否近亲结婚、青春期发育情况、家族其他成员的婚育史；母亲孕期有无异常男性化表现，如面如满月、向心性肥胖、身上出现紫纹等；以及患儿的生长发育和智力状况。随后进行体格检查，判断外生殖器有无异常；通过染色体核型分析、超声检查性腺、腹股沟和盆腔，进一步明确性发育异常的类型；再结合内分泌激素检查寻找病因，常需基因检测来最终确诊，以便对因治疗。当存在外生殖器异常或青春期发育异常、外观生殖器异常时即可做出诊断，之后还需综合染色体、基因缺陷、性腺组织及心理调查结果，全面评估性发育异常的具体类型。

就诊科室方面，性发育异常通常由内分泌科和泌尿外科共同管理。

相关检查中，体格检查重点在于生殖器及性腺的解剖结构。新生儿若出现以下情况，提示可能存在儿童性发育障碍：外生殖器明显模糊，如泄殖腔外翻；女性外生殖器特征明显但阴蒂增大、阴唇后部融合，如先天性肾上腺皮质增生症；男性外生殖器特征明显但伴有双侧隐睾、尿道下裂或小阴茎；外生殖器外观与产前染色体核型诊断不一致。婴幼儿、儿童青少年及青春期体检若发现外生殖器性别特征不明确、女孩腹股沟疝（如雄激素不敏感综合症）、青春期发育延迟或外生殖器表型与抚养性别不一致（如女性青春期阴蒂异常增大）、原发性闭经或女性男性化、男性乳房女性化、男性周期性严重血尿等，也提示性发育障碍可能。此外，还需记录有无特征性畸形体貌、智力低下、身材矮小、骨骼异常等，并检查母亲有无多毛、声音粗犷等雄性化体征。

实验室检查方面，血液检查中染色体特异性基因探针检测用于确定染色体性别。内分泌相关检查用于判断病因：性激素检测包括促黄体生成素、促卵泡激素、催乳素、孕酮、睾酮和雌二醇等，若促黄体生成素/促卵泡激素升高而性激素水平降低，多考虑性腺发育不良；反之，若性激素升高而促黄体生成素/促卵泡激素正常，可能存在性激素不敏感。肾上腺轴功能评估检测促肾上腺皮质激素、皮质醇（早8点、下午4点）、睾酮、孕酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮等，有助于排除肾上腺疾病。激发试验中，GnRH、HMG试验无反应、低弱反应或延迟反应提示垂体促性腺激素分泌缺陷；HCG试验可评估睾丸间质细胞功能，睾酮与双氢睾酮比值有助于提示5α-还原酶缺乏。血清抗缪勒管激素和抑制素B测定可判断睾丸支持细胞功能，有助于鉴别性腺发育不良和雄激素合成障碍。血尿类固醇激素检测有助于鉴别类固醇代谢障碍疾病。

影像学检查包括腹部和泌尿系统超声，用于探查性腺位置与形态、评估泌尿系统状况，必要时探查子宫和阴道；磁共振成像（MRI）可作为超声的补充，用于盆腔内结构检查；心脏彩超、骶尾部MRI等可排除其他器官或系统的合并畸形。内镜检查联合逆行造影可明确泌尿系统畸形的通道解剖关系，为后续整形手术提供依据。若内分泌检查无法明确病因和性质，可行性腺活检以确定性腺组织类型。

性发育异常需要与卵睾型和非卵睾型疾病鉴别。卵睾型（旧称真两性畸形）患者体内同时存在睾丸和卵巢（含滤泡组织），内外生殖器分化取决于性腺组织的形态和功能，性腺多位于腹腔内，外观常表现为尿道下裂合并隐睾，有时腹部或腹股沟区可触及包块。其与假两性畸形的鉴别要点在于同时存在两种性别的性器官和性腺，临床上常通过超声寻找是否同时存在卵巢和睾丸来区分，必要时行性腺活检。非卵睾型（旧称假两性畸形）患者染色体与性腺组织一致，体内只有一种性腺，但外生殖器不同程度朝向另一性别外观，与真两性畸形的最大区别是性腺解剖结构与染色体性别一致。非卵睾型睾丸型染色体核型为正常男性46，XY，性腺为睾丸，生殖管道及外生殖器呈不同程度的男性化不全或女性化，主要原因包括单纯性腺发育障碍、雄激素合成不足或障碍、雄激素作用异常。卵巢型染色体核型为46，XX，性腺为卵巢，外生殖器特征模糊或类似男性外观，主要原因有体内雄激素生成过多、雌激素合成或利用不足。

性发育异常患者常需借助多种检查明确病因。血清抗缪勒管激素和抑制素B测定可评估睾丸支持细胞功能，有助于区分性腺发育不良与雄激素合成障碍疾病。血尿类固醇激素检测则对类固醇代谢障碍疾病的鉴别有重要价值。影像学检查方面，腹部及泌尿系统超声可探查性腺位置与形态，评估泌尿系统状况，必要时还能观察子宫与阴道。磁共振成像（MRI）可作为超声的补充，用于盆腔内结构检查。此外，心脏彩超、骶尾部MRI等检查有助于排除其他器官或系统的合并畸形。对于泌尿系统畸形的患者，内镜检查联合逆行造影能明确各通道解剖关系，为后续整形手术提供依据。若内分泌检查仍无法明确病因及性质，性腺活检可帮助确定性腺组织类型。

性发育异常需与多种疾病鉴别。卵睾型（旧称真两性畸形）患者体内同时存在睾丸和卵巢，且卵巢含滤泡组织，内外生殖器分化取决于性腺组织形态与功能，性腺多位于腹腔内，外观常表现为尿道下裂合并隐睾，有时腹部或腹股沟区可触及包块。其与假两性畸形的关键区别在于同时存在两种性别的性腺。临床上仅凭外生殖器观察难以区分，常借助超声寻找是否同时存在卵巢和睾丸，必要时行性腺活检。非卵睾型（旧称假两性畸形）患者染色体与性腺组织一致，体内只有一种性腺，但外生殖器呈现不同程度的另一性别外观，其与卵睾型的最大区别是性腺解剖结构与染色体性别相符。非卵睾型进一步分为睾丸型和卵巢型：睾丸型染色体核型为正常男性46，XY，性腺为睾丸，生殖管道及外生殖器呈不同程度的男性化不全或女性化，主要病因包括单纯性腺发育障碍、雄激素合成不足或障碍、雄激素作用异常；卵巢型染色体核型为46，XX，性腺为卵巢，外生殖器特征模糊或类似男性，主要病因有体内雄激素生成过多、雌激素合成或利用不足。

性发育异常的治疗并非单一方案，而是依据疾病类型、病因及严重程度综合考量，强调多学科协作，以维护健康的个体形象、体态及心理行为特征为核心目标。治疗手段涵盖内分泌替代、手术干预及心理支持等多个层面。

急性期处理需根据病因区别对待，例如先天性肾上腺皮质增生症的失盐型需紧急处理，同时性别分配需经过审慎评估。一般治疗措施同样因病因不同而有所差异。

药物治疗方面，由于个体差异显著，不存在绝对最好、最快或最有效的用药方案，除常用非处方药外，应在医生指导下结合个人情况选择合适药物。内分泌激素治疗旨在维护男性或女性性器官发育，改善并维持基本生理功能。

针对小阴茎的雄性激素治疗，可采用口服十一酸睾酮（每日按体重个体化给药）或肌肉注射，剂量为25mg，每月1次，持续3个月，以促进外生殖器生长发育。对于青春期前期存在直立排便困难或社会压力较大的小阴茎患儿，短期给予每日口服（按体重个体化）或每月肌肉注射十一酸睾酮25~50mg，共3个月，同样可促进阴茎增长。需注意，青春期前使用低剂量睾酮时，应避免诱导骨龄提前或青春期性发育提前的风险，青春前期小阴茎患儿应避免在骨龄8岁后注射睾酮。

对于部分雄激素不敏感综合征（PAIS）男性，因雄激素受体结合亲和力较低，通常需给予超过同年龄生理水平的睾酮（最高可达5倍生理剂量）以对抗雄激素抵抗效应。但超高剂量睾酮转换可能导致雌激素增高，引起男性乳房女性化，需重视，必要时加用芳香化酶抑制剂或手术切除乳房。

5α-还原酶缺乏患儿可使用双氢睾酮凝胶，用法为0.3 mg/kg/d，每日两次，涂擦阴茎（可不包括阴茎头），可改善男性外生殖器外观并促进阴茎生长，也可口服十一酸睾酮等。

低促性腺激素性性腺功能低下患儿的青春期诱导，通用方案为脉冲性给予FSH和LH或hCG，也可使用HMG联合hCG，或采用雄激素替代。

雌激素治疗方面，10~11岁之后予以低剂量雌激素（为成人剂量的1/6~1/4），以避免骨骺过早闭合和成年身高受损，逐渐增加剂量直至成人剂量1~2mg/d，一般2~3年逐步完成女性化过程。有子宫的性发育异常患儿需加用孕激素模拟月经周期，无子宫者仅需雌激素治疗，以形成女性乳房特征。

手术治疗的目的包括恢复生殖器功能、降低泌尿生殖道异常相关风险、避免尿液和血液在阴道及子宫聚集、避免青春期女性发生男性化及男性乳腺发育、降低性腺肿瘤发生风险。手术时机在认定患儿性别后择期进行，以矫正外生殖器畸形。对于高位合流患儿及严重男性化的女孩，建议择期行阴道成形术。

性腺切除术的指征包括早期生殖细胞癌、预期性腺分泌的激素对所选性别有相反作用、患儿自检或影像学监测性腺恶变依从性差且难度高、患儿自身要求切除性腺，以及存在Y染色体物质的条索状性腺（如Turner综合征、46，XY完全型性腺发育不全、混合型性腺发育不全）。

男性外生殖器整形可对3月龄以上健康患儿进行男性化修复，包括阴茎伸直、尿道成型、矫正阴茎阴囊转位等，推荐在1岁以后进行。通常DSD患儿在小青春期结束后（出生6月后）可考虑使用雄激素治疗以增长阴茎体积，利于手术实施。部分性腺切除或缺失的患儿青春期后可行睾丸假体植入。随着阴茎再造技术进步，严重雄激素不敏感患儿可行阴茎再造手术。

女性外生殖器整形根据患儿实际情况进行，目的是重建正常或接近正常的女性外生殖器外观。

中医治疗方面，目前暂无循证医学证据支持，但部分中医方法或药物可缓解症状，建议在正规医疗机构、医师指导下进行。

其他治疗措施包括社会心理治疗，给予患者情感支持，指导其正确看待疾病并积极配合治疗。需做好医疗保密，从认知角度启发家长及患儿重新认识自我、定位自我，告知通过手术及激素治疗可得到一定程度的纠正。让家长提高对疾病的认识，增加患儿与社会、家庭间的交流沟通。对患儿给予鼓励和赞扬，指导其养成正常生活习惯，正确看待周围人与物，积极面对生活。帮助患儿确认长处和潜能，助其在工作中出色表现，更好融入社会。当患儿成长过程中出现心理性别与生理性别不匹配时，易造成严重角色冲突，家长应及时带患儿至医院进行心理疏导，并做好亲友及周围人群的解释工作。

针对男性外生殖器整形，对于3月龄以上且身体状况良好的患儿，可实施男性化修复手术，具体操作包括阴茎伸直、尿道成型以及矫正阴茎阴囊转位等。手术时机通常推荐在1岁以后。对于性发育异常患儿，在小青春期结束（即出生6个月后）可以考虑使用雄激素治疗，以促进阴茎体积增长，从而为手术创造有利条件。部分性腺被切除或缺失的患儿，在青春期后可以选择睾丸假体植入。随着阴茎再造技术的不断进步，对于严重的雄激素不敏感患儿，也可进行阴茎再造手术。

女性外生殖器整形则根据患儿的具体情况制定方案，手术目标在于重建正常或接近正常的女性外生殖器外观。

关于中医治疗，目前该疾病的中医治疗尚缺乏循证医学证据支持，但部分中医方法或药物可能有助于缓解症状，建议在正规医疗机构由医师指导下进行。

其他治疗措施包括社会心理治疗：给予患者情感支持，引导其正确认识疾病，积极配合治疗；做好医疗保密工作，从认知层面帮助家长和患儿重新认识自我、定位自我，并告知通过手术和激素治疗可在一定程度上得到纠正。同时，提高家长对疾病的认识，增进患儿与家庭、社会的交流沟通。对患儿给予鼓励和赞扬，指导其养成正常生活习惯，正确看待周围人与事物，积极面对生活。帮助患儿发现自身长处和潜能，助力其在工作中表现出色，更好地融入社会。随着患儿成长，若心理性别与生理性别出现不匹配，容易引发严重的角色冲突，此时家长应及时带患儿就医进行心理疏导，并向亲友及周围人群做好解释工作。

性发育异常若未合并性腺肿瘤，经过手术矫正治疗后，患者可像正常人一样生活，对生活质量的影响可降至很低。若畸形伴有肿瘤，可通过肿瘤切除、放疗、化疗等方法减轻疾病损害。

该病可能出现的并发症包括：内分泌紊乱，常因激素替代不足引起，可表现为肥胖、心血管疾病等；性腺恶变，当性腺组织未处于正常解剖位置时，存在恶变可能；社会生活及心理压力，患者日常生活中可能出现心理障碍，无法正常生活。

性发育异常的日常生活管理重点在于定期复诊和加强患儿心理疏导。预防方面，应避免近亲结婚，孕期避免服用药物、接触放射线物质，并加强孕期检查。

家庭护理方面，对于有外生殖器异常的患儿，需加强会阴部清洁，以防感染。同时要关注孩子的心理发育变化，因为身体异样常导致心理障碍和抑郁，若在相处中发现此类情况，应及时进行心理干预。

日常生活管理还需注意积极规范治疗、定期复查，并重视社会心理治疗。定期观察患儿的体格发育、智力、心理等变化。

日常监测方面，治疗期间或治疗后均需密切随访。未接受手术治疗的患儿，至少每1年进行1次泌尿外科随访，通过数据对比了解发育情况，随访内容包括外生殖器检查和性腺超声检查。手术及激素替代治疗后，需密切随访患儿心理和性腺功能。青春期诱导期前，每3~6个月随访一次，以了解药物不良反应并及时调整激素剂量，同时检测身高、骨龄、性激素水平等。进入青春期发育后可延长随访间隔。

预防措施包括：孕妇应根据医生建议制定并严格执行规范的饮食和保健计划；怀孕期间切忌盲目使用药物和保健品，使用前需经医生许可，若非必须，避免使用激素类药物；避免近亲结婚，因为近亲结婚是子代出现遗传疾病的高危因素；对于已生育性发育异常患儿的家庭，若再生育，可进行产前咨询。