甲状旁腺肿瘤

甲状旁腺肿瘤是发生在甲状旁腺的肿瘤性病变，可导致原发性、继发性及三发性甲状旁腺功能亢进症。多数人拥有4个甲状旁腺，分上下两对，但存在变异，数量可为3至8个不等。该肿瘤的主要病理类型包括三类：甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生和甲状旁腺癌。腺瘤是由主细胞、嗜酸细胞、过渡型嗜酸细胞或上述细胞混合构成的良性肿瘤，多为单发；增生通常累及全部4个腺体，表现为增生肥大，有时以单个腺体增大为主，主细胞或水样清细胞增生，间质脂肪和细胞内基质增多，与正常组织移行，常保留小叶结构，但目前尚无公认的区分腺瘤与增生的形态学标准；癌则来源于甲状旁腺实质细胞，属于恶性肿瘤。

在人群中，甲状旁腺肿瘤是内分泌肿瘤中的常见类型，临床上绝大多数为有激素分泌功能的肿瘤，即分泌甲状旁腺素（PTH）水平升高。由此导致的原发性甲状旁腺功能亢进症（原发性甲旁亢）逐渐成为内分泌疾病中的常见病，多见于中老年人和女性，大约每10万人群中的年发病率为0.41~21.6%。在原发性甲旁亢的病理类型中，腺瘤最多见，约占80~85%；增生其次，约占10~15%；甲状旁腺癌最为罕见，但不同国家存在差异，约占0.5~4.0%。随着体检普及，近年来也发现了少数功能正常的甲状旁腺肿瘤，但其具体患病率、发病率及良恶性分布情况尚不清楚。

按照良恶性，甲状旁腺肿瘤可分为良性（腺瘤和增生）和恶性（甲状旁腺癌）。按照分泌激素的功能状态，目前主要见到的是功能亢进（PTH增高）的肿瘤，偶有体检发现的无功能肿瘤。其相关的甲旁亢可进一步分为三类：原发性甲旁亢，由甲状旁腺自身发生肿瘤导致PTH分泌增多，通常引起高血钙、低血磷的生化改变，并可有骨骼系统、泌尿系统受累；继发性甲旁亢，由甲状旁腺以外器官或系统的疾病（如慢性肝肾疾病、胃肠吸收不良等）引起血钙偏低，刺激甲状旁腺增生；三发性甲旁亢，在刺激甲状旁腺增生的疾病或因素持续不缓解的情况下，甲状旁腺发生腺瘤甚至癌变，引起高血钙及相应临床表现。

甲状旁腺肿瘤的病因与原发性、继发性及三发性甲旁亢相关。在原发性甲旁亢中，不到10%的病例由基因突变导致，目前已发现一些抑制或促进肿瘤生长的基因（前者如MEN1、CDC73，后者如RET、GCM2等）以及调节甲状旁腺激素分泌的蛋白（如CaSR、GNA11等）突变，可导致家族性或遗传性甲旁亢。大多数原发性甲旁亢为散发性，病因并不明确，少数患者有颈部外照射史或锂剂服用史，在肿瘤组织中发现有抑制或促进肿瘤生长的基因突变。

继发性甲旁亢的病因涉及多种甲状旁腺以外的系统或器官疾病，这些疾病可导致钙和维生素D营养不良或维生素D作用障碍，从而刺激甲状旁腺增生，主要包括维生素D缺乏或代谢、作用异常，肝肾疾病，胃肠吸收不良，药物，成骨性骨转移等。

三发性甲旁亢发生在继发性甲旁亢的基础上，由于甲状旁腺长期受到刺激，功能转为自主，导致高钙血症性甲旁亢，最常见的病因是慢性肾功能不全，罕见病因包括低血磷性佝偻病或骨软化长期服用磷制剂治疗、长期未正规治疗的假性甲状旁腺功能减退症等。

甲状旁腺肿瘤的症状源于肿瘤过度分泌甲状旁腺激素（PTH），进而引发原发性甲状旁腺功能亢进症。临床表现跨度很大，轻者可毫无不适，重者可出现骨痛、骨折，甚至发生危及生命的高钙危象。最常见的表现集中在骨骼、泌尿系统以及高血钙相关症状上。

骨骼系统方面，典型患者会感到全身弥漫性骨痛，且疼痛逐渐加重，同时可能出现骨畸形、身高变矮、病理性骨折和活动受限。部分轻症或无症状患者，仅在骨密度检查时发现骨质疏松或骨量减少。

泌尿系统方面，患者容易反复出现泌尿系结石或肾脏钙化，表现为肾绞痛、肉眼血尿、尿中排石，并常合并泌尿系感染。随着病情进展，肌酐清除率可能下降，甚至发展为肾功能不全。

高血钙相关症状涉及多个系统。精神神经系统可出现注意力不集中、共济失调、嗜睡、抑郁、木僵甚至昏迷，也可能有近端肌病和肌无力。胃肠道症状包括厌食、恶心、呕吐、便秘，部分患者还会出现胰腺炎或消化性溃疡。心血管系统方面，可见心动过缓、心律失常、心电图Q-T间期缩短，严重时可发生室颤和心跳骤停，高血压的患病率也会增高。此外，患者可有非特异性关节痛，皮肤钙盐沉积导致瘙痒，重症患者还可出现贫血。

伴随症状方面，少数原发性甲旁亢属于遗传综合征的一部分，例如多发性内分泌腺瘤病1型或2型。1型可伴有胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体前叶肿瘤及相关症状，2型则可伴有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及相关症状。

甲状旁腺肿瘤患者通常先在内分泌科就诊，进行全面的功能评估和靶器官损害评估，必要时给予对症处理。若症状严重，尤其是出现高钙危象，应前往急诊科。完成定位检查后，可转至外科讨论手术事宜。术后需回到内分泌科随访，必要时辅以药物治疗并定期复查。

诊断流程上，首先检测血钙和PTH水平。若血总钙（低白蛋白血症者需校正）或游离钙高于实验室正常上限，且PTH高于正常或处于正常高限，在有条件的医院即可诊断原发性甲旁亢。确诊后，需评估骨骼、泌尿系统等靶器官受累情况，必要时进行遗传综合征筛查。定位检查通常采用颈部超声和核素显像，有时需借助CT等影像手段。

相关检查包括血液检查、尿液检查和其他检查。血液检查中，血清总钙或血浆游离钙高于正常上限，血清磷呈低磷血症，血碱性磷酸酶可升高。血白蛋白若低于40/L，需用白蛋白校正血钙。血肌酐用于评估肾功能，严重高钙血症伴脱水时可出现肾前性肾功能不全，血肌酐升高。血PTH水平在原发性甲旁亢中升高。尿液检查关注24小时尿钙，绝大多数患者该值超过6.5mmol。其他检查包括甲状旁腺显像（99mTc-MIBI动态显像）可敏感检测病变组织，以及甲状旁腺超声用于定位。

鉴别诊断方面，需根据同步血钙和PTH水平判断甲状旁腺功能状态，结合病史及其他辅助检查区分原发、继发和三发性甲旁亢。原发性和三发性甲旁亢的血钙和PTH均升高，主要依据病史、血磷和肾功能鉴别。部分原发性甲旁亢患者血钙正常，需与继发性甲旁亢鉴别，此时应多次测定血钙，有条件时测游离钙，必要时纠正可能引起继发性甲旁亢的因素（如维生素D缺乏）后，观察血钙和PTH变化综合判断。

针对甲状旁腺肿瘤的治疗，需根据不同类型分别处理。原发性甲旁亢以手术为首选，也是目前唯一可能实现治愈的手段；继发性甲旁亢则需先治疗原发疾病；三发性甲旁亢较为罕见，尚无统一指南，对于持续高钙血症者可考虑手术，也有使用拟钙剂药物治疗的病例。以下内容主要围绕原发性甲旁亢展开。

急性期处理方面，原发性甲旁亢患者若出现严重高钙血症，即血钙超过3.5 mmol/L，无论有无临床症状，都需立即采取措施降低血钙。治疗原则包括扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等。具体措施有：水化治疗，若患者可进食，鼓励大量饮水或淡盐水，同时静脉输注生理盐水，但需注意心脏和肾脏负荷；使用袢利尿剂如呋塞米；应用降钙素；静脉使用双膦酸盐。若上述治疗无效，对于高钙危象患者，还可采用低钙或无钙透析液进行腹膜透析或血液透析。

一般治疗措施包括：高钙血症患者应避免高钙饮食，增加饮水，喝淡盐水，避免制动；合并骨质疏松的患者需避免跌倒及外伤，以预防骨折。

手术治疗是原发性甲旁亢的首选方法，其指征包括：有症状的原发性甲旁亢患者；无症状患者合并以下任一情况：高钙血症，血钙高于正常上限0.25 mmol/L（1 mg/dL）；肾脏损害，肌酐清除率低于60 ml/min；任何部位骨密度值低于峰值骨量2.5个标准差（T值＜-2.5），和/或出现脆性骨折；年龄小于50岁；患者不能接受常规随访。此外，无手术禁忌证且病变定位明确者也可手术。

药物治疗方面，因个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。具体药物包括：双膦酸盐，适用于合并骨质疏松症的患者，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸盐或唑来膦酸，治疗方案与原发性骨质疏松症类似，能有效增加骨密度；对于重症高钙血症或中度高钙血症但有明显症状者，可使用静脉制剂如帕米膦酸钠、唑来膦酸和伊班膦酸钠降低血钙。降钙素适用于高钙危象患者，短期内可降低血钙水平。拟钙化合物适用于不能接受手术、存在高钙血症的原发性甲旁亢患者，可降低血钙，但对骨密度无增加作用；继发性及三发性甲旁亢患者也可应用。作用于雌激素受体的治疗，小样本临床研究显示雌激素替代治疗及选择性雌激素受体可能有轻度降低血钙的作用，可能改善骨密度，适用于绝经后原发性甲旁亢患者，且前者应无雌激素禁忌证。化疗方面，甲状旁腺肿瘤对放疗、化疗均不敏感。

绝大部分原发性甲旁亢患者术后血钙水平可得到有效纠正，达到治愈，骨密度可增加，泌尿系结石风险下降，预后良好。少数由甲状旁腺癌导致的原发性甲旁亢可能出现不缓解或复发，预后不佳。继发及三发性甲旁亢的预后与其原发疾病相关。

后遗症方面，已经形成的骨骼畸形或身高缩短不能恢复；已经形成的肾脏钙化和泌尿系结石不会因甲状旁腺手术自行缓解，仍需泌尿外科干预；若已导致慢性肾功能不全，术后肾功能也不能完全恢复正常；合并高血压的患者部分术后血压可有一定程度改善，但不一定恢复正常。

恢复措施需根据靶器官受累情况，采用不同的康复方案。

关于复发，原发性甲旁亢术后不缓解或复发主要见于家族/遗传性甲旁亢或甲状旁腺癌。前者因基因突变影响到所有甲状旁腺，部分甲状旁腺切除不能完全缓解甲旁亢；后者因恶性病变，侵犯包膜和血管，容易复发，可有颈部淋巴结转移，也可发生远处转移，以肺部最常见，其次为肝脏和骨骼。因此，甲旁亢术后需随访，尤其对于这两类情况需长期随访。

甲状旁腺肿瘤的日常生活管理，需根据肿瘤类型及对靶器官的影响来定。对于引起原发性甲旁亢的肿瘤，若合并骨骼病变或中、重度高钙血症，应以医疗处理为主；而慢性轻度高钙血症则更需重视日常生活的调整。若合并泌尿系结石，必要时需泌尿外科介入。对于继发性和三发性甲旁亢，治疗重点在于处理原发疾病。对于无功能且偶然发现的肿瘤，建议定期监测观察。

家庭护理方面，主要依据原发疾病给予相应措施。例如，合并骨骼病变或骨质疏松的患者，应特别注意防止跌倒、摔伤和骨折。

日常生活管理上，原发性甲旁亢患者需避免可能加重高钙血症的因素，如使用噻嗪类利尿剂和碳酸锂治疗，同时应多饮水，避免长时间卧床或不活动，以及避免高钙饮食。有泌尿系结石的患者，应保证足够尿量以防尿液浓缩。骨质疏松患者应适当接受日照，尽量避免维生素D缺乏，并注意防止跌倒和外伤，以预防骨折。

日常监测指标方面，对于原发性甲旁亢患者，若暂未手术或不能手术，需留意口干或胃肠道症状（如食欲减退、便秘）是否加重，有无神志淡漠或精神异常，有无明显皮肤干燥和缺乏弹性，必要时复查血钙以警惕高钙危象。同时注意有无腰痛、肉眼血尿或尿中排石，有症状时及时复查泌尿系超声或就诊。即使病情相对平稳，也应定期（3~6个月）监测血尿生化指标，并专科随诊。